マクロファージ脂肪毒性の解除を利用した新規動脈硬化治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293213
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
• 研究分担者: 永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 講師 (30406136) ; 高橋 学 自治医科大学, 医学部, 講師 (70406122) ; 山室 大介 自治医科大学, 医学部, リサーチレジデント (20739255)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 動脈硬化 / 泡沫細胞 / マクロファージ / コレステロール / リパーゼ / トランスジェニック / マウス / 小胞体ストレス

研究実績の概要

動脈硬化巣の泡沫細胞は脂肪滴内にコレステロールエステル(CE) 蓄積したマクロファージである。CEを水解する酵素として、以前から知られていたホルモン感受性リパーゼ(Lipe)に加えて、私たちは中性コレステロールエステル分解酵素（NCEH1）を同定した。２者の酵素は中性域でのCE水解という共通機能を有する一方、Nceh1欠損においてのみ25水酸化コレステロール(25-OHC)に対する小胞体ストレス反応が亢進する。従って、マクロファージにおけるNCEH1発現誘導は動脈硬化巣のCEを除くだけでなく、小胞体ストレスや他の免疫細胞活性化などの脂肪毒性の軽減を伴って、動脈硬化抑制効果が期待される。これらの仮説を検証するために、Cre/lox系を用いて、リゾチームのプロモーターマクロファージ特異的にNceh1またはLipeを過剰発現するトランスジェニックマウス(Tg)を作成した。腹腔マクロファージにおけるNceh1、LipeのmRNA発現量は野生型に比して３倍程度高発現したラインを得た。今後、動脈硬化モデルマウスにNceh1またはLipe のトランスジーンを導入して、動脈硬化抑制効果を評価し、動脈硬化の新規治療法の開発につなげたい。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma cholesterol-lowering and transient liver dysfunction in mice lacking squalene synthase in the liver (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Yagyu H, Tozawa R, Tazoe F, Takahashi M, Kitamine T, Yamamuro D, Sakai K, Sekiya M, Okazaki H, Osuga J, Honda A, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 56 ページ: 998-1005
  • DOI: 10.1194/jlr.M057406
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New pyripyropene A derivatives, highly SOAT2-selective inhibitors, improve hypercholesterolemia and atherosclerosis in atherogenic mouse models (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro T, Ohtawa M, Nagamitsu T, Matsuda D, Yagyu H, Davis MA, Rudel LL, Ishibashi S, Tomoda H. New pyripyropene A derivatives, highly SOAT2-selective inhibitors, improve hypercholesterolemia and atherosclerosis in atherogenic mouse models.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther.10.1124/jpet.115.227348 巻: 355 ページ: 299-307
  • DOI: 10.1124/jpet.115.227348.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Skeletal muscle-specific HMG-CoA reductase knockout mice exhibit rhabdomyolysis: A model for statin-induced myopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osaki Y, Nakagawa Y, Miyahara S, Iwasaki H, Ishii A, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Ohashi K, Ishibashi S, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 466 ページ: 536-40
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.065
  • 査読あり