骨格系の分子制御機構の解明とその異常による病態の治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293215
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 徳島大学, 藤井節郎記念医科学センター, 副理事 (20157374)
• 研究分担者: 安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (80263812) ; 福本 誠二 徳島大学, 藤井節郎記念医科学センター, 特任教授 (30202287)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 遺伝子 / シグナル伝達 / 脂質 / 老化

研究実績の概要

骨格系の分子制御機構の解明を通じ、その異常に基づく代謝性骨疾患、エネルギー代謝異常症、骨髄増殖性疾患、転移性骨腫瘍などの病態および発症機構の解明を進めることで、骨格系と骨髄造血系の相互連関に基づく難治性病態に対する新しい治療法の開発に繋げることを目的として以下の二つの課題の解明を進めた。
1. IL-11/Wntシグナル系による骨芽細胞・脂肪細胞分化の制御機構の解明：IL-11全身性欠損マウスの解析を更に進め、骨芽細胞分化の抑制による骨形成抑制、および脂肪細胞分化の促進による脂肪組織の肥大化、これに伴う炎症性サイトカインの発現増加を介するインスリン抵抗性や耐糖能低下を認めた。そこでその機序を解明するため、IL-11 floxマウスとosteocalcin-Creマウス、adiponectin-Creマウスと掛け合わせ骨芽細胞或いは脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスの作成を進めた。骨芽細胞特異的IL-11欠損マウスとしてより早期分化段階の骨芽細胞から欠失するosterix-Creマウスも入手し掛け合わせを進めた。しかし解析可能な数のホモ欠損マウスの作成には未だ至らず、なお各種の改良を試みつつ妊娠・出生率の向上に努めている。
2. 多発性骨髄腫と骨芽・破骨細胞との相互連関の解明および治療法の開発：骨髄腫細胞と骨芽・破骨細胞との相互作用により骨髄腫細胞のPim-2発現が高まり、これが骨髄腫の生育を維持し薬剤抵抗性を高めると共に、骨芽細胞でも増加するPim-2により骨芽細胞分化が強力に抑制される。そこでSCID-rabモデルを用いin vivoでの検討を進め、Pim-2阻害薬が骨芽細胞分化・骨形成を促進すると共に骨髄腫の進展を強力に抑制することを見出し、新たな治療薬としての応用への道を開いた。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 207-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 33568-33586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcilytic Ameliorates Abnormalities of Mutant Calcium-Sensing Receptor (CaSR) Knock-In Mice Mimicking Autosomal Dominant Hypocalcemia (ADH). (2015)
  • 著者名/発表者名: Dong B, Endo I, Ohnishi Y, Kondo T, Hasegawa T, Amizuka N, Kiyonari H, Shioi G, Abe M, Fukumoto S, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 30 ページ: 1980-1993
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Discontinuing Treatment With Blosozumab: Follow-up Results of a Phase 2 Randomized Clinical Trial in Postmenopausal Women With Low Bone Mineral Density. (2015)
  • 著者名/発表者名: ecknor CP, Recker RR, Benson CT, Robins DA, Chiang AY, Alam J, Hu L, Matsumoto T, Sowa H, Sloan JH, Konrad RJ, Mitlak BH, Sipos AA.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 30 ページ: 1717-1725
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. (2015)
  • 著者名/発表者名: Recker RR, Benson CT, Matsumoto T, Bolognese MA, Robins DA, Alam J, Chiang AY, Hu L, Krege JH, Sowa H, Mitlak BH, Myers SL.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 30 ページ: 216-224
  • 査読あり
• [学会発表] Pivotal role of TAK-1 in tumor growth and bone destruction in myeloma: therapeutic impact of TAK-1 inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: umpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, WA. (USA)
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-12
  • 国際学会
• [学会発表] RAIL is not a proapoptotic but rather anti-apoptotic mediator for osteoclasts to stimulate their differentiation and survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirohfumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Ryota Amachi, Masahiro Hiasa, Keiishiro Watanabe, Singen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, WA. (USA)
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-12
  • 国際学会
• [学会発表] Spaceflight Bone Atrophy-Problem Solved? (2015)
  • 著者名/発表者名: Adrian LeBlanc, Toshio Matsumoto, Jeffrey Jones, Jay Shapiro, Thomas Lang, Linda Shackelford, Scott M. Smith, Harlan Evans, Elisabeth Spector, Robert Ploutz-Snyder, Jean Sibonga, Joyce Keyak, Toshitaka Nakamura, Kenjiro Kohri, Hiroshi Ohshima, Gilbert Moralez.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, WA. (USA)
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-12
  • 国際学会