GVHDによるホメオスタシス破綻のメカニズム

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293217
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: GVHD / R-Spondin1 / defensin / Paneth cells / Intestinal stem cells / Reg3

研究実績の概要

ナイーブマウスにWNTアゴニストであるR-Spondin1を3-6日間投与することで小腸におけるパネート細胞の増殖効果がみられることが明らかとなり、R-Spondin1がパネート細胞増殖活性を有することが証明できた。さらに陰窩と腸絨毛間に、パネート細胞と杯細胞の中間の形質を有するintermediate細胞の出現が新たにみられた。本細胞はMMP7陽性、defensin陽性であり、抗菌活性を有していた。その意義について解明を今後進めている。また大腸には異所性パネート細胞の出現が観察された。一方、臨床のGVHD患者の大腸内視鏡生検病理標本でに異所性パネート細胞がみられることを明らかにし報告した（Shimoji, BMT 2013)）。これらの結果から疾病によって大腸に異所性パネート細胞がみられるメカニズムにR-spondinの産生亢進が関与する可能性が示唆された。そこで、GVHD発症時のR-spondin産生細胞を同定する研究を開始し、マウスでは小腸の間葉系細胞で発現がみられることが明らかになった。今後、R-spondinを産生する細胞群の同定と、その産生調節にかかわる分子メカニズムの解明を行う。また、われわれは糞便中抗菌ペプチドdefensinのELISA測定系を開発することができ、この測定系を用いて、GVHD発症後のパネート細胞からの腸管内腔へのdefensinの分泌の減少を確認した。さらにR-spondin投与により腸管内腔へのdefensinの分泌が回復することを世界に先駆けて証明でき、今後その産生の経時的変化を含め、詳細な解析を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ予定どうりの進捗で論文化もいくつかみえてきた。ゲノム支援も受けることができた。

今後の研究の推進方策

現在の予定どおりにすすめていく。とくに変更は必要ない。

次年度使用額が生じた理由

動物実験施設の改修に伴い、研究規模の縮小を余儀なくされた。

次年度使用額の使用計画

2015年4月に規模の拡大が可能となったため、今年度に実施可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Expansion of donor-reactive host T cells in primary graft failure after allogeneic hematopoietic SCT following reduced-intensity conditioning (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama M, Hashimoto D, Nagafuji K, Eto T, Ohno Y, Aoyama K, Iwasaki H, Miyamoto T, Hill GR, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 49(1) ページ: 110-115
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.134
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mammalian target of rapamycin inhibitors permit regulatory T cell reconstitution and inhibit experimental chronic graft-versus-host disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama H, Maeda Y, Nishimori H, Yamasuji Y, Matsuoka KI, Fujii N, Kondo E, Shinagawa K, Tanaka T, Takeuchi K, Teshima T, Tanimoto M
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(2) ページ: 183-191
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.11.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone marrow graft-versus-host disease: evaluation of its clinical impact on disrupted hematopoiesis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shono Y, Shiratori S, Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Sugita J, Shigematsu A, Kondo T, Hashimoto D, Fujimoto K, Endo T, Nishio M, Hashino S, Matsuno Y, Matsushima K, Tanaka J, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(4) ページ: 495-500
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.568
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stenotrophomonas maltophilia infection during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-center experience (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Wakasa K, Okada K, Sugita J, Akizawa K, Shigematsu A, Hashimoto D, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Shimizu C, Hashino S, Teshima T
  • 雑誌名: Clin Transplant 巻: 28(6) ページ: 656-661
  • DOI: 10.1111/ctr.12356
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High level of serum soluble interleukin-2 receptor at transplantation predicts poor outcome of allogeneic stem cell transplantation for adult T cell leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu A, Kobayashi N, Yasui H, Shindo M, Kakinoki Y, Koda K, Iyama S, Kuroda H, Tsutsumi Y, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(6) ページ: 801-805
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The use of oral beclomethasone dipropionate in the treatment of gastrointestinal graft-versus-host disease: the experience of the Fukuoka blood and marrow transplantation (BMT) group (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Eto T, Shiratsuchi M, Hidaka M, Mori Y, Kato K, Kamezaki K, Oku S, Henzan H, Takase K, Matsushima T, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 53(12) ページ: 1315-1320
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.53.1858
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential requirements for setting up a stem cell processing laboratory (2014)
  • 著者名/発表者名: Leemhuis T, Padley D, Keever-Taylor C, Niederwieser D, Teshima T, Lanza F, Chabannon C, Szabolcs P, Bazarbachi A, Koh MB
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 49(8) ページ: 1098-1105
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.104
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following reduced-intensity conditioning for mycosis fungoides and Sezary syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Fujimoto K, Nishimura M, Hatanaka KC, Kosugi-Kanaya M, Okada K, Sugita J, Shigematsu A, Hashimoto D, Endo T, Kondo T, Abe R, Hashino S, Matsuno Y, Shimizu H, Teshima T
  • 雑誌名: Hematol Oncol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hon.2162
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus (HBV) reverse seroconversion (RS) can be prevented even in non-responders to hepatitis B vaccine after allogeneic stem cell transplantation: long-term analysis of intervention in RS with vaccine for patients with previous HBV infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahata M, Hashino S, Onozawa M, Shigematsu A, Sugita J, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Tanaka J, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 巻: 16(5) ページ: 797-801
  • DOI: 10.1111/tid.12283
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JAK inhibitors: a home run for GVHD patients? (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(24) ページ: 3691-3693
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-570325
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の不妊 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下地 園子, 加藤 光次, 辻極 秀次, 江里口 芳裕, 瓜生 英尚, 髙嶋 秀一郎, 橋本 大吾, 宮本 敏浩, 岩崎 浩己, 赤司 浩一, 豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Key players in intestinal GVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋本 大吾, 豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Mechanisms of intestinal and pulmonary GVHD after allogeneic stem cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Kolloquium 2014 Hematology and Oncology
  • 発表場所: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the intestinal tract for acute GVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Kolloquium 2014 Immunity and Infection
  • 発表場所: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演