| 研究課題/領域番号 |
25293218
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
直江 知樹 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 院長 (50217634)
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| 研究分担者 |
赤尾 幸博 岐阜大学, その他の研究科, 教授 (00222505)
早川 文彦 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30402580)
島田 和之 名古屋大学, 学内共同利用施設等, 講師 (50631503)
冨田 章裕 藤田保健衛生大学, 医学部, 准教授 (80378215)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | FLT3阻害剤 / 分子標的剤 / STAT3/5阻害剤 / pyruvinium pamoate / 中鎖脂肪酸誘導体 |
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| 研究実績の概要 |
次世代薬物治療の基礎研究を進めるため、①FLT3阻害剤の開発、②PDXモデルを用いた薬剤開発、③リンパ腫における薬剤耐性と克服、④マイクロRNAを用いた治療法の開発を行った。
①新たなFLT3阻害剤耐性機序として、野生型FLT3を介したFLT3リガンド(FL)刺激について考察した。変異型FLT3細胞株ではどのFLT3阻害剤にも高感受性であるが、野生型FLT3を併存させFL刺激を加える事によって感受性は低下した。野生型FLT3とその下流シグナルMAPKの抑制が不十分であることが原因と考えられた。以上より、変異型のみならず野生型FLT3の抑制がFLT3阻害剤開発に重要であると考えられた。
②開発したPatient-derived xenograft (PDX)細胞を用いたスクーニングを実施し、これまで抗腫瘍活性の知られていなかった既存薬剤に酸化ストレスを作用機序とする抗白血病活性がある事を見出した。
③Etsファミリーに属する転写因子SPIBのびまん性大細胞型B細胞リンパ腫における臨床的及び生物学的意義について検討を進めた。SPIB高発現B細胞リンパ腫細胞株を作成し、抗アポトーシス薬に対して耐性を示すことを確認し、その耐性がPI3K/AKT経路を介していることを明らかにした。さらにその耐性は、BTK阻害薬及びPI3K阻害薬と抗アポトーシス薬併用下において克服されることを明らかにした。
④イマチニブの作用点がBCR-ABLのリン酸化抑制であるのに対し、AIC-47はBCR-ABLの転写を阻害することを見出した。AIC-47はイマチニブ同様、ワーバーグ効果を破綻させるが脂肪酸のベータ酸化もブロックする。イマチニブ耐性細胞ではマイクロRNA-203(ABLを標的)の低下が著明であったが補充により増殖が抑制された。耐性の解除にマイクロRNA-203の補充療法が有効である可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 次年度使用額の使用計画 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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