• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2013 年度 実績報告書

HTLV-1bZIP factorによる炎症性関連疾患発症機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 25293219
研究機関京都大学

研究代表者

松岡 雅雄  京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10244138)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードHTLV-1 / HBZ / HTLV-1関連疾患 / 炎症 / Tax
研究概要

1.HTLV-1 bZIP factor(HBZ)による炎症惹起機構におけるインターフェロンガンマ(IFN-gamma)の役割の解明:HBZトランスジェニックマウスとIFN-gammaノックアウトマウスの交配により炎症が大きく減弱することを見出した。その原因としてIFN-gammaノックアウトにより皮膚・腸管・肺へのリンパ球浸潤が抑制されていることを見出した。これはインターフェロンガンマがケモカイン受容体の発現亢進から遊走を促進していることが原因であると考えられ、現在、そのメカニズムを解析中である。
2.HBZによるexFoxp3 Tリンパ球増加作用:HBZはFoxp3遺伝子の転写を亢進させるが、その発現が不安定なため、exFoxp3細胞へと変換し、炎症を惹起する。HBZトランスジェニックマウスの制御性Tリンパ球Foxp3遺伝子のCNS1,2領域のメチル化を解析したところCNS2領域がメチル化しており、natural Tregよりもinduced Tregの性質を有していることが明らかとなった。また、HBZトランスジェニックマウスでは、Foxp3陽性細胞の多くがinduced Tregであることが判明した。
3.HBZによるFoxp3機能抑制機序:HBZとFoxp3を発現させることにより、HBZがFoxp3標的遺伝子の発現変動を阻害することを明らかにした。HBZがFoxp3に結合するだけでなく、Foxp3と相互作用するEosにも結合していた。HBZはFoxp3を中心とした転写調節タンパク質と相互作用して、その制御機構を減弱することが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成25年度の研究は概ね達成できた。HBZにより不安定なFoxp3発現が誘導されることが炎症の一因となっていることを見出し、論文として報告した。HBZトランスジェニックマウスとIFN-gammaノックアウトマウスの交配により、IFN-gammaが炎症に重要な役割をしていることが確認できたが、IFN-gammaノックアウトマウスでも遅れて炎症が引き起こされた。IFN-gammaに依存して発現誘導されるケモカイン受容体を同定しており、その組織浸潤における役割の解析を開始している。HBZがFoxp3の作用を減弱する機序の解析は順調に進み、論文投稿に至っている。

今後の研究の推進方策

これまでの研究からHBZによる炎症惹起機構にはIFN-gammaが重要であることが明らかになったが、IFN-gammaノックアウトでも遅れて炎症が起こり、発がんも誘導される。このためIFN-gamma以外の炎症惹起機構を考える必要があり、現在、実験を計画中である。IFN-gammaによるTリンパ球の組織浸潤に関しては関与が疑われるケモカイン受容体を同定しつつあり、その意義を解析していく予定である。

次年度の研究費の使用計画

HBZによる炎症の機序としてインターフェロンガンマによって誘導されるケモカイン受容体が関連することが示唆され、その解析を行う必要が生じた。また、HBZによるFoxp3機能障害に関して追加の動物実験を行う必要が生じた。
1.HBZトランスジェニックマウス、HBZ-Tg/IFN-gamma KOマウスにおいて差が認められるケモカイン受容体を特定し、そのリガンドを用いた遊走試験を行う。
2.HBZによるFoxp3機能障害機構の研究として、免疫不全マウスを用いた移入実験を行う。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 6件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor suppresses apoptosis by attenuating the function of FoxO3a and altering its localization.2014

    • 著者名/発表者名
      Tanaka-Nakanishi A, Yasunaga J-I, Takai K and Matsuoka M.
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 74 ページ: 188-200

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-13-0436.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor supports proliferation of adult T cell leukemia cells through suppression of C/EBPα signaling.2013

    • 著者名/発表者名
      Zhao T, Coutts A, Xu L, Yu J, Ohshima K, Matsuoka M.
    • 雑誌名

      Retrovirology

      巻: 10 ページ: 159

    • DOI

      10.1186/1742-4690-10-159.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of simian T-cell leukemia virus type 1 in naturally infected Japanese macaques as a model of HTLV-1 infection.2013

    • 著者名/発表者名
      Miura M, Yasunaga J-I, Tanabe J, Sugata K, Zhao T, Ma G, Miyazato P, Ohshima K, Kaneko A, Watanabe A, Saito A, Akari H and Matsuoka M.
    • 雑誌名

      Retrovirology

      巻: 10 ページ: 118

    • DOI

      10.1186/1742-4690-10-118.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor induces inflammation through labile Foxp3 expression.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto-Taguchi N, Satou Y, Miyazato P, Ohshima K, Nakagawa M, Katagiri K, Kinashi T, and Matsuoka M.
    • 雑誌名

      PLoS Pathogens

      巻: 9 ページ: e1003630

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1003630.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor dysregulates the Wnt pathways to support proliferation and migration of adult T-cell leukemia cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Ma G, Yasunaga J-I, Fan J, Yanagawa S-I, Matsuoka M.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 32 ページ: 4222-4230

    • DOI

      10.1038/onc.2012.450.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1: replication, proliferation and propagation by Tax and HTLV-1 bZIP factor.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsuoka M and Yasunaga J-I.
    • 雑誌名

      Current Opinion in Virology

      巻: 3 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1016/j.coviro.2013.08.010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Virological and immunogical mechanisms in the pathogenesis of human T-cell leukemia virus type 1.2013

    • 著者名/発表者名
      Satou Y and Matsuoka M.
    • 雑誌名

      Rev Med Virol,

      巻: 23 ページ: 269-280

    • DOI

      10.1002/rmv.1745.

    • 査読あり
  • [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス1型による発がん:TaxとHBZの拮抗と協調2013

    • 著者名/発表者名
      松岡雅雄
    • 学会等名
      第61回日本ウイルス学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • 年月日
      20131110-20131112
    • 招待講演
  • [学会発表] How human T-cell leukemia virus type 1 induces diseases2013

    • 著者名/発表者名
      Masao Matsuoka
    • 学会等名
      FRONTIERS OF RETROVIROLOGY
    • 発表場所
      Churchill College, Cambridge University, UK
    • 年月日
      20130916-20130918
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular Pathogenesis by HTLV-1 bZIP Factor2013

    • 著者名/発表者名
      Masao Matsuoka
    • 学会等名
      The 15th Annual International Meeting of the Institute of Human Virology
    • 発表場所
      Moscow, Russia
    • 年月日
      20130908-20130912
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス1型の病原性発現機構2013

    • 著者名/発表者名
      松岡雅雄
    • 学会等名
      第37回阿蘇シンポジウム
    • 発表場所
      阿蘇リゾートグランヴィリオホテル
    • 年月日
      20130802-20130803
    • 招待講演
  • [学会発表] State of the Art Lecture: Molecular biology and Virology2013

    • 著者名/発表者名
      Masao Matsuoka
    • 学会等名
      16th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses 2013
    • 発表場所
      Holiday Inn Montreal-Midtown, Montreal, Canada,
    • 年月日
      20130626-20130630
    • 招待講演
  • [学会発表] How Human T-cell Leukemia Virus Type 1 induces leukemia2013

    • 著者名/発表者名
      Masao Matsuoka
    • 学会等名
      The 4th JSH International Symposium 2013
    • 発表場所
      Ehime, Japan
    • 年月日
      20130524-20130525
    • 招待講演
  • [図書] Fields Virology, 6th edition,2013

    • 著者名/発表者名
      Fujii M and Matsuoka M
    • 総ページ数
      1474-1501
    • 出版者
      Lippincott Williams & Wilkins
  • [備考] HBZ は不安定な Foxp3 発現を誘導し、HTLV-1 関連慢性炎症に関与

    • URL

      http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2013/matsuoka20130930.html

  • [備考] HBZは転写因子FoxO3aの機能および局在に影響を及ぼしアポトーシスを阻害

    • URL

      http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2013/matsuoka20131115.html

  • [備考] STLV-1感染ニホンザルはHTLV-1研究の良いモデルであることを証明

    • URL

      http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2013/matsuoka20131108.html

URL: 

公開日: 2015-05-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi