研究課題
致死的急性型間質性肺炎を合併する皮膚筋炎（DM）および無筋症性皮膚筋炎（CADM）においては、ウイルスRNAの細胞質内受容体であるMDA5（IFIH1）に対する特異自己抗体が検出される。本研究は抗MDA5抗体およびその対応抗原5の病因的意義と病態形成における役割を追究し、さらにこれまでの治療法を改良した新たな治療法を確立することにより同疾患の生命予後改善を図ることを目的とする。１．抗MDA5抗体の定量的測定法の開発： ヒトMDA5-cDNAより発現精製したC末側組換え蛋白を用いて抗体検出用ELISAを作成した。この測定法を用い抗MDA5抗体陽性例の血清抗体価を経時的に測定すると、死亡例では治療後も抗体価が低下せず、治療反応例では経時的に抗体価が低下することが証明された。２．抗MDA5抗体と関連する新規自己抗体の検討： 抗MDA5抗体陽性患者の一部に未知の100kDa蛋白を同時に免疫沈降する症例があり、しかも病初期は陰性でも経過中に新たに出現することを見出した。この未知の抗体陽性患者は特に生命予後が不良であり大分の患者が死に至る。自己抗原100kDa蛋白を同定し、DNA修復などに関与する蛋白であることを突き止めた。３．抗MDA5抗体陽性患者の生命予後を改善する治療法の多施設臨床研究： 間質性肺炎を持つDMまたはCADMと診断され抗MDA5抗体陽性の患者をインフォームドコンセントの元に、プレドニゾロン大量、タクロリムス、シクロホスファミド大量間歇静注療法を同時に開始する研究プロトコールを策定し（当初計画のシクロスポリンを保険適応薬であるタクロリムスに変更）、研究代表者施設および研究参加施設の倫理委員会の承認を得て患者登録を開始した。6ヶ月生存率を主要評価項目として、ヒストリカルコントロール（３者併用を行っていないこれまでのすべての症例）と比較検討する。本年度中に７例を登録し、既に3例が主要評価項目を達成している。さらに患者登録を進め、年度内に解析する。
2: おおむね順調に進展している
筋炎患者の疾患感受性遺伝子の探索を行う予定であったが、厚労科研費で同様のプロジェクトがあり研究参加施設が多く規模が大きいため、当方で集積した検体はそちらに提供することとした。他の研究計画は概ね順調に進行している。特に抗MDA5抗体陽性患者の生命予後を改善する治療法の多施設臨床研究については順調に患者登録が進行している。
抗MDA5抗体陽性DMおよびCADMは急速に進行する間質性肺炎を高率に合併し極めて生命予後の悪い膠原病難治性病態である。早期の強力な治療介入は予後を改善する可能性が示唆されたため、3剤併用による免疫抑制療法の有効性と安全性を検証する目的で多施設共同臨床研究を推進しているが、本年度中に目標症例数を達成したい。また、抗MDA5抗体の病因的意義および産生機序についてもモデルマウス、患者検体を利用して研究を進める。今回の研究過程で新たに発見した抗MDA5抗体と関連する新規自己抗体についても、その対応抗原の同定と臨床的・病因的意義の検討を進めたい。
すべて 2015 2014
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 謝辞記載あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 2件)
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