アレルギー疾患の慢性化機序の解明とそれに対する治療戦略の確立

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293224
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
• 研究分担者: 山本 健一 佐賀大学, 医学部, 研究員 (00711798) ; 太田 昭一郎 佐賀大学, 医学部, 助教 (20346886) ; 鈴木 章一 帝京大学, アジア国際感染症制御研究所, 講師 (40253695) [辞退] ; 有馬 和彦 佐賀大学, 医学部, 准教授 (60336112) ; 小川 雅弘 佐賀大学, 医学部, 助教 (90599317)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アトピー性皮膚炎 / 気管支喘息

研究実績の概要

今年度は昨年度に引き続き線維芽細胞におけるペリオスチンによるNF-kB活性化機構について解析を進めている。NF-kBプロモーター領域配列を含んだレポーター遺伝子の強制発現細胞株を用いてペリオスチンによるNF-kB活性化機構について解析を行っている。その結果、ペリオスチンを強制発現させるとNF-kB活性化が亢進し、ペリオスチンをノックダウンするとNF-kB活性化が低下し、NF-kB活性化の程度がペリオスチンの発現量と比例していることが明らかとなった。今後は、ペリオスチン受容体の同定、NF-kB活性化に至るシグナル伝達分子の同定を進める予定である。
また、この強制発現細胞株を用いて阻害剤の開発も進めている。阻害抗体の探索を行うとともに、製薬企業との共同研究により、低分子化合物の効果について検討を進めている。さらに、RNAiの手法を用いてがペリオスチントランスジェニックマウスにおいてペリオスチン発現が低下することを見出し、今後モデルマウスでの解析を進めて行く予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ペリオスチンによるNF-kB活性化機序を解析できるin vitroの実験系を確立しており、今後解析を進めることで、その活性化経路を解明できると期待される。
ペリオスチンに対する阻害剤において、阻害抗体については引き続き作製中であると、低分子化合物については候補物質を獲得しており、今後モデルマウスを用いて解析を可能としている。さらにRNAiがトランスジェニックマウスにおいて有効であることも見出しており、やはり同様に今後モデルマウスを用いて解析を可能としている。

今後の研究の推進方策

ペリオスチンによるNF-kB活性化機構についてレポーター遺伝子の強制発現細胞株を用いて解析を進める予定である。
低分子化合物、RNAiをモデルマウスに適用してその効果を検討するとともに、引き続き阻害抗体の探索を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Periostin contributes to epidermal hyperplasia in psoriasis common to atopic dermatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Ohta S, Takagi A, Shiraishi H, Masuoka M, Ontsuka K, Suto H, Suzuki S, Yamamoto K, Ogawa M, Simmons O, Yamaguchi Y, Toda S, Aihara M, Conway SJ, Ikeda S, Izuhara K
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 64 ページ: 41-48
  • DOI: 10.1016/j.alit.2014.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum level of periostin can predict long-term outcome of idiopathic pulmonary fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tajiri M, Okamoto M, Fujimoto K, Johkoh T, Ono J, Kaieda S, Azuma K, Kawayama T, Ohta S, Izuhara K, Hoshino T
  • 雑誌名: Res Invest 巻: 53 ページ: 73-81
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2014.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periostin promotes the generation of fibrous membranes in proliferative vitreoretinopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Yoshida S, Nakao S, Nakama T, Kita T, Asato R, Sassa Y, Arita R, Miyazaki M, Enaida H, Oshima Y, Murakami N, Niiro H, Ono J, Matsuda A, Goto Y, Akashi K, Izuhara K, Kudo A, Kono T, Hafezi-Moghadam A, Ishibashi T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 28 ページ: 131-142
  • DOI: 10.1096/fj.13-229740
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periostin controls keratinocyte proliferation and differentiation by interacting with the paracrine IL-1alpha/IL-6 loop (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi K, Arima K, Masuoka M, Ohta S, Shiraishi H, Ontsuka K, Suzuki S, Inamitsu M, Yamamoto K, Simmons O, Toda S, Conway SJ, Hamasaki Y, IzuharaK
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 134 ページ: 1295-1304
  • DOI: 10.1038/jid.2013.500
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of periostin in tissue remodeling across health and disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Conway SJ, Izuhara K, Kudo Y, Litvin J, Markwald R, Ouyang G, Arron JR, Holweg CT, Kudo A
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 71 ページ: 1279-1288
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1494-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periostin in allergic inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K, Arima K, Ohta S, Suzuki S, Inamitsu M, Yamamoto K
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 63 ページ: 143-151
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-RAI-0663
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical role for mast-cell Stat5 activity in skin inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando A, Xiao W, Gao P, Namiranian S, Matsumoto K, Tomimori1 Y, Hong H, Yamashita H, Kimura M, Kashiwakura J, Hata TR, Izuhara K, Gurish MF, Roers A, Rafaels NF, Barnes KC, Jamora C, Kawakami Y, Kawakami T
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 6 ページ: 366-376
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.12.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrating longitudinal information on pulmonary function and inflammation using asthma phenotypes (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki T, Matsumoto H, Kanemitsu Y, Izuhara K, Tohda Y, Kita H, Horiguchi T, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, Ohkura N, Tomita K, Yokoyama A, Ohnishi H, Nakano Y, Oguma T, Hozawa S, Ito I, Oguma T, Inoue H, Tajiri T, Iwata T, Izuhara Y, Ono J, Ohta S, Yokoyama T, Niimi A, Mishima M
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 133 ページ: 1474-1477
  • DOI: 10.1164/rccm.201407-1290LE
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GLCCI1 variant accelerates pulmonary function decline in patients with asthma receiving inhaled corticosteroids (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara Y, Matsumoto H, Kanemitsu Y, Izuhara K, Tohda Y, Horiguchi T, Kita H, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, Ohkura N, Tomita K, Yokoyama A, Ohnishi H, Nakano Y, Oguma T, Hozawa S, Nagasaki T, Ito I, Oguma T, Inoue H, Tajiri T, Iwata T, Ono J, Ohta S, Tamari M, Hirota T, Yokoyama T, Niimi A, Mishima M
  • 雑誌名: Allergy 巻: 69 ページ: 668-673
  • DOI: 10.1111/all.12400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periostin levels correlate disease severity and chronicity in patients with atopic dermatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kou K, Okawa T, Yamaguchi Y, Ono J, Inoue Y, Kohno M, Matsukura S, Kambara T, Ohta S, Izuhara K, Aihara M
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 171 ページ: 283-291
  • DOI: 10.1111/bjd.12943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periostin accelerates human malignant melanoma progression by modificating the melanoma microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, Serada S, Yang L, Nomura S, Kudo A, Izuhara K, Murota H, Fujimoto M, Katayama I, Naka T
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 27 ページ: 630-639
  • DOI: 10.1111/pcmr.12245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expressions and roles of periostin in otolaryngological diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, Ishida A, Kurakami K, Kakehata S, Ono J, Okubo K, Ikeda H, Izuhara K
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 63 ページ: 171-180
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-RAI-0673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advancing the education in molecular diagnostics: The IFCC Initiative "Clinical Molecular Biology Curriculum" (C-CMBC); A ten-years experience (2014)
  • 著者名/発表者名: Lianidou E, Ahmad-Nejad P, Izuhara K, Cremonesi L, Schröder M, Richter K, Neumaier M
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 436 ページ: 5-8
  • DOI: 10.1016/j.cca.2014.04.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteopontin and periostin associate with a 20-year decline of pulmonary function in asthmatics (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu Y, Ito I, Niimi A, Izuhara K, Ohta S, Ono J, Iwata T, Matsumoto H, Mishima M
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 190 ページ: 472-474
  • DOI: 10.1164/rccm.201403-0562LE
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of serum periostin with aspirin-exacerbated respiratory disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim MA, Izuhara K, Ohta S, Ono J, Yoon MK, Ban GY, Yoo HS, Shin YS, Ye YM, Nahm DH, Park HS
  • 雑誌名: Ann Allergy Asthma Immunol 巻: 113 ページ: 314-320
  • DOI: 10.1016/j.anai.2014.06.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Injury promotes melanoma metastasis via wound healing process with periostin (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Sugihara E, Ota S, Izuhara K, Saya H, Amagai M
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第39回年次学術大会・総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [学会発表] Periostin: Update on clinical use. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K
  • 学会等名: WAO International scientific conference 2014
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brasil
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] 気管支喘息におけるペリオスチンに関する最新の話題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2014
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] 損傷は治癒過程に惹起されるペリオスチンを介してメラノーマの転移を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 福田桂太郎，杉原英志，太田昭一郎，出原賢治, 天谷雅行, 佐谷秀行
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Serum periostin is a biomarker reflecting tissue remodeling in bronchial asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K
  • 学会等名: 30th symposium of the collegium internationale Allergologicum
  • 発表場所: St. Peterberg, Germany
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-18
• [学会発表] The gender defference in the relationship between serum periostin and the indices of flow volume curve, and serum IgE. (2014)
  • 著者名/発表者名: Odajima H, Tanaka Y, Izuhara K, Ono J
  • 学会等名: ERS International Congress 2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] Serum periostin in asthma: a potential biomarker for stratification in severe treatment-resistant asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rupani H, Lau L, Ono J, Barber C, Elliot S, Brown T, Kurukulaaratchy R, Chauhan A, Izuhara K
  • 学会等名: ERS International Congress 2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] 呼吸器疾患マーカーとしてのペリオスチン測定試薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治
  • 学会等名: 第54回日本臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] Periostin: Its significance and clinical application to bronchial asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K
  • 学会等名: The 24th Congress of Interasma Japan/North Asia
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 2014-07-18 – 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] ペリオスチンによるアレルギー性炎症の増幅 (2014)
  • 著者名/発表者名: 有馬和彦，白石裕士，出原賢治
  • 学会等名: 第24回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性喘息患者における血清ペリオスチン濃度と呼吸機能・副鼻腔陰影重症度の関連. (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村孔一，今野哲，中丸裕爾，牧田比呂仁，谷口菜津子，清水薫子，前田由起子，鈴木雅，長井桂，小野純也，太田昭一郎，出原賢治，西村正治
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] Periostin: A useful biomarker for categorization of asthma endotypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K
  • 学会等名: American Thoracic Society 2014 International Conference
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of allergen challenge on two novel ｂｉomarkars of aｉｒｗａｙ inflammation, periostin and YKL-40, in atopic asthmatic patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: James A, Gomes A, Daham K, Ono J, Ohta S, Dahlen B, Izuhara K, Dahlen S
  • 学会等名: American Thoracic Society 2014 International Conference
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Associations of serum periostin level with sinusitis severity and persistent airflow limitation in severe asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Konno S, Nakamaru Y, Makita H, Taniguchi N, Shimizu K, Maeda Y, Suzuki M, Nagai K, Ono J, Izuhara K, Nishimura M
  • 学会等名: American Thoracic Society 2014 International Conference
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] 小児アレルギー疾患の新しいバイオマーカー（ペリオスチン,SCCA1,SCCA2）の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平山淳也，山下敦士，貝沼圭吾，長尾みづほ，藤澤隆夫，出原賢治
  • 学会等名: 第26回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-11
• [学会発表] 喘息バイオマーカーの現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治
  • 学会等名: 第26回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-11
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー診療に役立つ免疫講座２：アレルギー疾患に対するこれからの治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治
  • 学会等名: 第26回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-11
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性喘息患者における血清ペリオスチン濃度と呼吸機能・副鼻腔陰影重症度との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村孔一，今野哲，中丸裕爾，牧田比呂仁，谷口菜津子，清水薫子，前田由起子，鈴木雅，長井桂，小野純也，太田昭一郎，出原賢治，西村正治
  • 学会等名: 第26回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-11
• [学会発表] 気管支喘息におけるペリオスチン（PO)の役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋健太郎，目黒和行，川島広稔，加々美新一郎，出原賢治，小野純也，岩本逸夫
  • 学会等名: 第26回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-11
• [学会発表] アレルギー疾患の慢性化機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治
  • 学会等名: 戦略的研究基盤形成支援事業「難治性“かゆみ”発症機構解明と予防・治療法開発の研究基盤構築」第1回公開シンポジウム 2014年
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] ペリオスチンと呼吸器疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] 吸入ステロイド治療下喘息患者におけるGLCCI1遺伝子多型と呼吸機能低下との関連についての検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原裕美，松本久子，金光禎寛，出原賢治，東田有智，北英夫，堀口高彦，桑原和伸，富井啓介，大塚浩二郎，藤村政樹，大倉徳幸，富田桂公，横山彰仁，大西広志，中野恭幸，小熊 哲也，保澤総一郎，長崎 忠雄，伊藤功朗，小熊毅，田尻 智子，新実彰男，三嶋理晃
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] オステオポンチンとペリオスチンは喘息患者の長期的な呼吸機能低下に寄与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 金光禎寛，伊藤功朗，新実彰男，松本久子，岩田敏之，出原賢治，太田昭一郎，小野純也，小熊毅，田尻智子，長崎忠雄，出原裕美，三嶋理晃
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 血清ペリオスチン値を用いた重症喘息クラスター解析（keio-SARP) (2014)
  • 著者名/発表者名: 松坂雅子，加畑宏樹，福永興壱，坂巻 ，小山田吉孝，井上卓，小熊剛，浅野浩一郎，佐山宏一，黄英文，中村守，梅田啓，小野純也，出原賢治，浅野浩一郎，別役智子
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] Expression of periostin in small peripheral lung adenocarcinoma: Correlation with CT findings, pathologic findings, and prognosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto R, Fujimoto K, Sadohara J, Ikehara N, Abe T, Takamori S, Tabata K, Fukuoka J, Izuhara K
  • 学会等名: 第73回日本医学放射線学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-04-10 – 2014-04-13
• [図書] 中外医学社 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治、有馬和彦、太田昭一郎
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: Annual Review 2015 呼吸器
• [図書] 気管支喘息の分子バイオマーカー (2014)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治
  • 総ページ数: 117
  • 出版者: Life Science Publishing
• [図書] Global Atlas of Allergy (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K
  • 総ページ数: 388
  • 出版者: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology
• [図書] Metabolism of Human Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K, Suzuki S, Arima K, Ohta S, Inamitsu M, Yamamoto K
  • 総ページ数: 416
  • 出版者: Springer
• [図書] Allergic diseases: from Mechanisms to Cures (2014)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K, Matsumoto H, Kanemitsu Y, Ohta S, Ono J, Mishima M
  • 総ページ数: 255
  • 出版者: Pacini Editore Medicina
• [備考] 佐賀大学分子医学部分子生命科学講座分子医化学分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/medbiochem/index.php