| 研究課題/領域番号 |
25293225
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
高地 雄太 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 副チームリーダー (60415156)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 関節リウマチ / rare variant / ケースコントロール関連解析 / 次世代シークエンサー |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、関節リウマチ関連遺伝子におけるrare variantの包括的解析を目的とするが、初年度に関節リウマチのゲノムワイド関連解析によって同定されたNFKBIEおよびRTKN2およびNF-κBシグナル伝達経路における主要16遺伝子 についてrare variantsの同定を行った。 NF-κB関連16遺伝子のうち、11遺伝子において遺伝子機能に影響を与えると予測されるrare variantsが同定された。関連解析の統計学的手法の比較においてはOptimal Sequence Kernel Association Tests (SKAT-O)が最も検出感度が高く、2遺伝子（RELA、 RELB）において関連を認めた(P<0.05)。これらのrare variantが、遺伝子機能に与える機能を評価するため、特にRELA遺伝子に注目して、発現ベクターにクローニングを行った。ルシフェラーゼアッセイの系を応用したNF-κBリポーターアッセイによってこれらのrare variantを評価したところ、患者群で特異的に同定されたもの多くはNF-κB活性を上昇させるものであった。また，関節リウマチ患者69人対対照群813人で行ったエクソーム解析のうち，rare variantが集積していた上位103遺伝子について，関節リウマチ患者576人対対照群576人で追認解析を行ったところ，8遺伝子で有意な関連を認めた（P<0.05）。これらの結果は、関節リウマチの病態に少なからずrare variantが寄与している可能性を示唆するものであった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度に引き続き、同定されたrare variantの機能解析を行った。また、エクソーム解析で得られた候補遺伝子に解析対象を広げて、rare variantの同定・関連解析を行ったが、おおむね予定通りの進捗であると考えられる．
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで同定されたrare variant関連遺伝子について、疾患での関与をより確かなものにするため、関連解析の検体数を2000人に増やす。また、GWASで得られたcommon variantと組み合わせて、疾患のphenotypeとの相関を解析して、病態予測モデルの樹立を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次世代シークエンサーによる解析が、施設内の機器の運用状況によって、次年度にずれ込んだため．
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度の次世代シークエンサーの試薬代として使用予定．
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