アロステリックシャペロンを用いた小児遺伝病に対する新規治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293230
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 難波 栄二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
• 研究分担者: 河田 康志 鳥取大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40177697) ; 檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: シャペロン / 遺伝病 / 治療

研究実績の概要

本課題では、ライソゾーム病の原因酵素に対し、阻害活性を示さないアロステリック作用により酵素安定化活性を示すシャペロン化合物を開発する事を目的とした。
本年度は、昨年度同定したβ－ガラクトシダーゼに対するアロステリックシャペロン候補化合物について、培養COS細胞発現実験系を用い、化合物のシャペロン効果を検討した。結果、２つの変異β－ガラクトシダーゼに対し、有意なシャペロン効果を示すことが分かった。一方、β－ガラクトシダーゼに対する既存のシャペロン化合物NOEVについて、側鎖構造を改良し、阻害活性を10倍低下した新規シャペロン化合物を開発した。予備的な検討の結果、この新規化合物は、NOEVより広範な変異型に対する有効性を示すことが分かった。
現在、これらの候補化合物について、培養細胞実験系を用い変異特異的シャペロン効果について解析を行っている。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Potent chemical chaperone compounds for GM1-gangliosidosis: N-substituted (+)-conduramine F-4 derivatives. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuno S, Higaki K, Takahasi A, Nanba E, Ogawa S.
  • 雑誌名: MedChemComm 巻: 6 ページ: 206-210
  • DOI: 10.1039/c4md00270a
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conformationally –locked N-glycosidase: Exploiting long-range non-glycone interactions in the design of pharmacological chaperones for Gaucher disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Castilla J, Risquez R, Higaki K, Nanba E, Ohno K, Suzuki Y, Diaz Y, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Castillion S.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: 90 ページ: 258-266
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.11.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chaperone therapy for Krabbe disease: potential for late-onset GALC mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hossain M, Higaki K, Saito S, Ohno K, Sakuraba H, Nanba E, Suzuki Y, Ozono K, Sakai N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 ページ: 539-540
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.61.
  • 査読あり