| 研究課題/領域番号 |
25293250
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
橋本 亮太 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 准教授 (10370983)
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| 研究分担者 |
安田 由華 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (20448062)
山森 英長 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (90570250)
藤本 美智子 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50647625)
梅田 知美 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (00625329)
樋口 阿里沙 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 技術補佐員 (60647668)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / 神経科学 / 中間表現型 / Imaging GWAS / 遺伝子多型 / 生物学的精神医学 / MRI / 大脳皮質体積 |
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| 研究概要 |
本研究では、Imaging geneticsという神経科学と遺伝学の融合研究分野の中で、Imaging GWASという全脳と全ゲノムを網羅的に調べる最新の解析法を用いてヒトの脳構造に影響を与える遺伝子多型を同定することで、統合失調症などの精神神経疾患の生物学的なメカニズムを明らかにすることを目的としている。統合失調症は、多因子遺伝疾患であり、疾患に関わる遺伝子多型を検出するために、数万の統合失調症サンプルを用いた全ゲノム関連解析(GWAS)により関連するZNF804A、miR137、CSMD1、TCF4、NOTCH4、MHC領域などの遺伝子多型がこれまでに同定されている。一方、統合失調症のリスク遺伝子は、その発症リスクを直接高めるのではなく、統合失調症にて認められる神経生物学的な障害である中間表現型を規定し、その結果、統合失調症の発症リスクを高めるという概念がある。我々はいくつかの中間表現型の中で、脳構造を中間表現型として用いた。
一次スクリーニングとして、Affymetrixのマイクロアレイチップを用いて全ゲノムのジェノタイピングが終了した統合失調症患者158名と健常者378名から67の各脳部位(右上前頭回、左上前頭回、右中前頭回、左中前頭回、右上側頭回、左上側頭回、右海馬、左海馬など)の大脳皮質体積を抽出した。脳MRI構造画像は、1.5テスラ(T)のMRIにて撮像した画像データを、SPM8を用いて標準化を行ったものを用いた。これら67個の脳構造データを用いて統合失調症患者158名と健常者378名における大脳皮質体積のGWASを行い、各脳構造に関わる遺伝子多型の同定を試みた。その67の脳部位のGWAS結果を確認して、全体の中から有望なトップ108個の遺伝子多型を抽出した。この中には、GWASで有意とされるp<5x10-8を満たす遺伝子多型をいくつか含んでいることが分かった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、Imaging GWASという全脳と全ゲノムを網羅的に調べる最新の解析法を用いて、日本人におけるヒトの脳構造に影響を与える遺伝子多型を同定して、統合失調症をはじめとする精神神経疾患の生物学的なメカニズムを明らかにすることである。
一次スクリーニングとして、大阪大学でリクルートした統合失調症患者158名と健常者378名について、脳MRI構造画像は、1.5TのMRIにて撮像した画像データを、SPM8を用いて標準化を行った後、アトラスを用いて67の各脳部位(右上前頭回、左上前頭回、右中前頭回、左中前頭回、右下前頭回、左下前頭回、右上側頭回、左上側頭回、右中側頭回、左中側頭回、右海馬、左海馬、右扁桃体、左扁桃体、右紡錘状回、左紡錘状回、右前部帯状回、左前部帯状回など)の大脳皮質体積を抽出した。同サンプルについて、AffymetrixのGeneChip Genome-Wide Human SNP array 6.0を用いて全ゲノムのジェノタイピングを行った。これら67個の大脳皮質体積のGWASを行い、各脳構造に関わる遺伝子多型の同定を試みた。それらGWAS結果の中から統合失調症と健常者双方の大脳皮質体積に関わる有望なトップ108個の遺伝子多型を同定抽出した。この中には、GWASで有意とされるp<5x10-8を満たす遺伝子多型をいくつか含んでいた。次に、一次スクリーニングサンプルにおいて大脳皮質体積と関わっていたトップ108個の遺伝子多型が、共同研究施設のサンプルにおいても同様に大脳皮質体積と関連しているかの再現を試みる。そのために、一次スクリーニングサンプルと同様に67の脳部位の抽出を行い、トップ108個の遺伝子多型のジェノタイピングを行う必要がある。現在、共同研究施設サンプルにおいて67の脳部位の抽出しているところであり、研究はここまでおおむね計画通り遂行できている。
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| 今後の研究の推進方策 |
Imaging geneticsにおいて同定された遺伝子多型は、その脳構造に異常をきたす精神神経疾患にも関連するとされ、精神神経疾患のリスク遺伝子の同定に重要な役割を果たすと考えられている。現在、一次スクリーニングである大阪大学でリクルートした統合失調症患者及び健常者について、67の各脳部位の大脳皮質体積を抽出し、これら67個の大脳皮質体積のGWASを行い、統合失調症と健常者双方の大脳皮質体積に関わる有望なトップ108個の遺伝子多型を同定抽出するところまで完了している。次に、一次スクリーニングサンプルにおいて大脳皮質体積と関わっているトップ108個の遺伝子多型が、共同研究施設のサンプルにおいても同様に大脳皮質体積と関連しているかの再現を試みる。そのために、一次スクリーニングサンプルと同様に67の脳部位の抽出を行い、トップ108個の遺伝子多型のジェノタイピングを行う必要がある。共同研究施設サンプルを再現研究に使用するにあたり、いくつかの注意点があることが分かった。一次スクリーニングサンプルは1.5TのGE社のMRI機種を用いて画像を得ているが、共同研究施設サンプルの中には、同施設であっても1.5Tと3TのMRI画像が混在する事、同様に同施設であっても異なるMRI機種が存在する事、患者データがなく健常者のみを対象として撮像している施設があることなどである。よって、一次スクリーニングサンプル結果と、共同研究施設のreplicationサンプル結果を単純に合わせることはできない。そこで、1.5Tと3TのMRIは別々に、さらに同施設であっても異なるMRI機種を用いている場合は別々に分けて、大脳皮質体積と関連する遺伝子多型の検定を行い、その結果の統計量βと標準誤差(SE)を使いメタ解析により統合することで、日本人において大脳皮質体積に関わる遺伝子多型の同定を考えている。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
実験を行ってもらうスタッフを探していたが適材がみつからず人件費として使用する予定であった金額が未使用となった。またそれに伴い実験量が減少したことにより購入予定であった実験消耗品の購入を見送った。
適材の人員がみつかったためその人件費に充当する予定である。またそれに伴い実験活動を拡大していく予定であり必要な量の消耗品の購入を予定している。
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