研究課題
アルツハイマー病では、異常にリン酸化を受けたタウタンパク質が異常凝集を起こして脳内に蓄積する。その脳内蓄積物を非侵襲的に計測し、定量化できれば、アルツハイマー病の超早期診断や治療薬開発が格段に進展すると期待されている。申請者らは、そのタウ病理像の形成をPETにより非侵襲的に計測する手法の確立を目指した研究を展開しており、本研究では、そのPETプローブの精密構造最適化を進めている。本年度は、2－アリールキノリン骨格に結合しているフロロプロパノール側鎖の構造について、立体構造の最適化を行った。同側鎖構造は不斉中心を有するためエナンチオマーが存在するが、これまでのTHKプローブ(5105、5117、5151)はそのラセミ体であった。一般的に異なるエナンチオマーは異なる薬理活性や動態を示すことが知られている。そこでTHKプローブに関して各エナンチオマーの画像化性能について検証し、より優れたエナンチオマー(立体構造)の最適化を行った。その結果、R-体とS-体では、タウ結合性、体内動態、代謝が異なることが判明した。特にイメージングに影響する脳内動態、血中からの消失性、そしてタウ病理組織からの解離性については、S-体がR-体よりも優れていることが明らかになった。この結果から、THK-5151のS-体を精密機能解析による構造最適化プローブとして、その臨床PET研究を展開した。健常人の脳内動態評価では、前臨床評価の結果を反映するように優れた脳内動態性と白質への低い非特異的結合が確認された。そしてアルツハイマー病患者では、海馬傍回や下側頭回など、タウ病理の好発領域に高い集積性を示し、PETタウイメージングプローブとして有用性が高いことが示唆された。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
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