Nrf2の賦活化は過食肥満マウスにおける脂肪性肝炎の発症と肝発癌の誘発を抑止する

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293278
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40277158)
• 研究分担者: 中山 正道 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (00338980) ; 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852) ; 山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498) ; 宇都宮 洋才 和歌山県立医科大学, 中央共通機器室, 准教授 (60264876) ; 後藤 直宏 東京海洋大学, 海洋科学技術研究科, 教授 (60323854) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肥満 / 脂肪性肝炎 / 肝発癌 / 転写因子 / 動物モデル

研究実績の概要

肥満人口の増加する社会背景において、顕著な増加を示しているが非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)である。NASHは明らかな飲酒歴が無いにも関わらずアルコール性肝炎に類似した大滴性の脂肪沈着を特徴とする肝炎である。NASHは肝硬変，肝癌に至る慢性肝疾患であることより、予防や治療に関する医療対応が重要である。しかしながら、その詳細な発症機構は未だ明らかになっていない。その理由には、適切なNASH動物モデルの欠如である。従来のモデルマウスは、ヒトNASHと全身状態と病態の進展速度が異なっており、ヒトとは乖離していることがあげられる。これに対し、当研究室の作製したp62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスは、通常食飼育下において加齢とともに著名な体重増加が見られ，ヒトNASHと同様にインスリン抵抗性，2型糖尿病を背景とし，病態が進展した．肝臓では，約10週齢以降単純性脂肪肝，32週齢で炎症細胞浸潤，脂肪性肝炎の病理組織像を呈し，50週齢では病態がより進展して強い線維化像を示した．また，炎症を惹起する血清中のリポ多糖（lipopolysaccharide; LPS）を測定したところ，DKOマウスで高値を示した．腸管の解析では，LPSを産生するグラム陰性菌が増加していること，バリア機能が障害され腸管透過性が亢進していることが明らかとなった．さらに，LPSを処理する肝臓の常在マクロファージであるKupffer細胞の貪食能を解析したところ，DKOマウスで低下していた．脂肪の解析では，顕著な炎症性細胞の浸潤がみられた．NASH発症の成因には肝臓と腸管，脂肪の相互作用とLPSの体内動態が重要であること，さらに、将来的な治療標的となる可能性が示唆された．

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Intrahepatic cholangiocarcinoma and cholangiolocellular carcinoma in cirrhosis and chronic viral hepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ariizumi S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 45 ページ: 682-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression and gene amplification of EGFR, HER2,ond HER3 in biliary tract carcinomas,and the possibility for therapy with the HER2-trageting antibody pertuzumab. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Ishige K, Tomas M, Yamashita Y, Shu S, Ishikura N, Ariizumi S, Yamamoto M, Kurosaki K, Shoda J.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 ページ: 467-479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-genome mutational landscape of liver cancers displaying biliary phenotype reveals hepatitis impact and molecular diversity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Furuta M, Shiraishi Y, Gotoh K, Kawakami Y, Arihiro K, Nakamura T, Ueno M, Ariizumi S, Ha HN, Shigemizu D, Abe T, Keith A. B, Nakano K, Sasaki A, Kitada R maejima K, Yamamoto Y, Tanaka H, Shibuya T, Shibata T, Ojima H, Shimada K, Hayami S, Shigekawa Y, Aikata H, Ohdan H, Marubashi S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 6120-6127
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] p62:Nrf2 double knockout mice develop steatohepatitis through the serum endotoxin overload. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Warabi E, Okada K, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J.
  • 学会等名: 25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Takanawa Prince Hotel (Tokyo)
  • 年月日: 2016-02-24 – 2016-02-24
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of female hormones on NAFLD in p62 knockout mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi M, Warabi E, Nagaoka T, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J.
  • 学会等名: 25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Takanawa Prince Hotel (Tokyo)
  • 年月日: 2016-02-24 – 2016-02-24
  • 国際学会