| 研究課題/領域番号 |
25293325
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
岩本 幸英 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00213322)
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| 研究分担者 |
小田 義直 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70291515)
山田 久方 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (20363369)
岡田 誠司 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30448435)
福士 純一 九州大学, 大学病院, 助教 (40444806)
松本 嘉寛 九州大学, 大学病院, 助教 (10346794)
松延 知哉 九州大学, 大学病院, 助教 (20543416)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 癌 / トランスレーショナルリサーチ / マイクロアレイ / 薬剤反応性 |
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| 研究概要 |
骨肉腫(Osteosarcoma: OS), Ewing肉腫(Ewing's Family of Tumor: EFT)などに代表される肉腫は、若年者に好発する極めて悪性度の高い腫瘍である。近年の系統的化学療法導入により、飛躍的な生存率の向上が得られているが、薬剤耐性を来す症例では依然予後は極めて不良である。本研究では、肉腫の細胞自律的および非細胞自律的な薬剤耐性獲得メカニズムを解明し、治療成績向上のための基盤研究を以下のステップに分けて検討する。（１）肉腫細胞の細胞自律的な機構の解析、（２）周囲間質環境からの肉腫細胞への働きかけによる非細胞自律的な機構に対する分子細胞生物学的および臨床検体を用いた解析、(3)肉腫細胞を用いた薬剤耐性動物モデルを用いた、既存の抗腫瘍薬と薬剤耐性獲得機構を阻害する分子標的治療の組み合わせによる、新規の薬剤耐性克服治療の可能性の探索。25年度は、肉腫細胞の細胞自律的な薬剤耐性化獲得メカニズムの解明を細胞株に対する抗癌剤長期曝露を進めた結果、既に確立済みであった、OS, EFTの薬剤耐性株(耐性株)に加え、軟骨肉腫(Chondrosaroma: CS)、滑膜肉腫 (Synovial sarcoma: SS)、悪性神経鞘腫腫瘍 (Malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST)の耐性株を樹立した。過去にCS, SS, MPNSTの耐性株の報告はなく、画期的な成果と考えられる。さらに、それぞれの細胞株の親株と耐性株の遺伝子発現の変化を、DNAおよびmicroRNAマイクロアレイ法にて検討した結果、耐性株で強く発現している複数の候補遺伝子を同定した。これの遺伝子により、細胞自律的な薬剤耐性が制御されている可能性があり、引き続き分子生物学的な解析を進める予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、前述のように肉腫の薬剤耐性獲得機構を以下の3ステップに分けて検討する予定である。（１）肉腫細胞の細胞自律的な機構の解析、（２）周囲間質環境からの肉腫細胞への働きかけによる非細胞自律的な機構に対する解析、(3)肉新規の薬剤耐性克服治療の可能性の検討。本年度は(1)のステップが順調に進捗しており、予定通りの達成度と判断される。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度は、上述の(2)のステップ、すなわち肉腫細胞の非細胞自律的な薬剤耐性化獲得メカニズムについても解析を進める。まず、複数の骨軟部肉腫細胞株にvirus-vectorにてLuciferase(Luc)遺伝子を導入、間質細胞株(MC-3T3,BMSCなど)と共培養を行い、肉腫治療において使用される代表的な薬剤の投与を行う。Luc遺伝子の導入により、生存している肉腫細胞のみの定量が可能であり、共培養により耐性を獲得した肉腫細胞と間質細胞株が同定可能である。引き続き、共培養により培養上清中に分泌される因子をスクリーニングする予定であり、本ステップの目的の年度内達成の可能性は高い。
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