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2015 年度 実績報告書

子宮内膜癌における新規癌遺伝子lipocalin2を標的とした治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25293339
研究機関信州大学

研究代表者

宮本 強  信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70418721)

研究分担者 塩沢 丹里  信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493)
小原 久典  信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (30598818)
山田 靖  信州大学, 医学部附属病院, 助教(特定雇用) (60646652)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードlipocalin2 / 子宮内膜癌 / 抗癌剤耐性 / 癌幹細胞マーカー / マイクロアレイ
研究実績の概要

我々はこれまでの研究でlipocalin2 (LCN2)が子宮内膜癌の抗癌剤などの細胞死を誘導するストレスに対し、生存能を亢進させることを見出してきたが、この作用にPI3K経路の関与は見いだせず、機序が不明である。LCN2によるシスプラチン(CDDP)耐性増強作用は鉄キレート剤deferoxamine(DFO)投与でほぼ完全に相殺されたが(WST-1 assay)、その際にもPI3K経路の中心をなす、リン酸化Akt発現に差はみられず、PI3K経路には依存していないと考えられた。そこでCDDP耐性増強に関連して我々はがん幹細胞性や酸化ストレス耐性の変化に注目した。子宮内膜癌細胞株HHUA、RL-95-2、卵巣明細胞癌細胞株RMG1ではいずれもLCN2発現抑制で癌幹細胞マーカーとして知られるCD44 variant8-10 (CD44v)およびシスチントランスポーターxCT発現が減弱し、組み換えLCN2(rLCN2)添加でこれらの発現の回復が認められた。さらに、軟寒天培地での足場非依存性コロニー形成アッセイやSphere formationアッセイで検討したところ、LCN2発現抑制により、有意にコロニー数およびSphere数が減少した。これらのことからLCN2は、癌幹細胞様細胞の増加に寄与している可能性が考えられた。
LCN2の下流因子を見いだすため、HHUA細胞とLCN2発現抑制細胞でマイクロアレイ解析を行い、さらに同時に施行した卵巣癌細胞株ES2(LCN2発現増強)、RMG1細胞(LCN2発現抑制)の結果とも比較検討したところ、共通して2倍以上発現が変化する遺伝子としてNUPR1(Nuclear Protein1)を見いだした。しかしながら、RT-PCRによる確認実験でも発現差を認めたが、今のところWestern blotでは発現差が確認できておらず、今後、さらなる検討が必要である。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件)

  • [雑誌論文] Lipocalin 2 attenuates iron-related oxidative stress and prolongs the survival of ovarian clear cell carcinoma cells by up-regulating the CD44 variant.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamada Y, Miyamoto T, Kashima H, Kobara H, Asaka R, Ando H, Higuchi S, Ida K, Shiozawa T
    • 雑誌名

      Free Radic Res.

      巻: 50 ページ: 414-25

    • DOI

      10.3109/10715762.2015.1134795

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lipocalin 2 Enhances Migration and Resistance against Cisplatin in Endometrial Carcinoma Cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto T, Kashima H, Yamada Y, Kobara H, Asaka R, Ando H, Higuchi S, Ida K, Mvunta DH, Shiozawa T.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0155220. eCollection 2016

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sirtuin 1 promotes the growth and cisplatin resistance of endometrial carcinoma cells: a novel therapeutic target.2015

    • 著者名/発表者名
      Asaka R, Miyamoto T, Yamada Y, Ando H, Mvunta DH, Kobara H, Shiozawa T
    • 雑誌名

      Lab Invest.

      巻: 95 ページ: 1363-73

    • DOI

      10.1038/labinvest.2015.119

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Laminin C1 expression by uterine carcinoma cells is associated with tumor progression.2015

    • 著者名/発表者名
      Kashima H, Wu RC, Wang Y, Sinno AK, Miyamoto T, Shiozawa T, Wang TL, Fader AN, Shih IeM.
    • 雑誌名

      Gynecol Oncol

      巻: 139 ページ: 338-44

    • DOI

      10.1016/j.ygyno.2015.08.025.

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2017-01-06  

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