| 研究課題/領域番号 |
25293347
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
岩崎 真一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10359606)
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| 研究分担者 |
吉川 弥生 東京大学, 医学部附属病院, その他 (00452350)
樫尾 明憲 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20451809)
中島 敏明 東京大学, 医学部附属病院, 研究員 (50227790)
藤本 千里 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60581882)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 内耳 / 有毛細胞 / オートファジー / プロテアソーム |
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| 研究実績の概要 |
細胞の品質管理に重要な役割を果たす細胞内タンパク質分解系が、内耳障害において果たすわ役割を明らかにすることを目的とし、主たる細胞内タンパク質分解系酵素である、ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系の双方に関して解明を進めている。
１．オートファジー・リソソーム系に関しては、Pou4f3-Cre トランスジェニックマウスとAtg5 flox マウスおよびGFP-LC3トランスジェニックマウスを交配することによって、内耳有毛細胞特異的にオートファジーがノックアウトされ、オートファジーをモニター出来るマウスを作製した。このマウスで聴性脳幹反応（Auditory brain stem response: ABR)で聴力測定を行ったところ、生後1カ月時点で聴力が高度に障害されることが判明した。生後6日目の内耳有毛細胞の組織学的解析においては、明らかな形態学的異常は認められず、生後14日目においては内耳有毛細胞の一部に障害を認めた。これが、高度難聴の原因となりうる障害かどうかについて、現在検討を進めている。
２．ユビキチン・プロテアソーム系に関しては、幼若マウスより摘出した蝸牛の培養細胞を用いて、プロテアソーム阻害剤であるMG-132の効果についての検討を前年度に引き続いて行った。MG-132の効果は、高濃度では、ほぼ全ての有毛細胞が消失するが、低濃度では、細胞の保護効果を持つ可能性があることが判明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
オートファジーの内耳有毛細胞特異的ノックアウトマウスの作製は、順調に進展しているが、プロテアソーム阻害剤の内耳培養細胞に対する効果は一定せず、一進一退の状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
オートファジーの内耳有毛細胞特異的ノックアウトマウスにおいて、難聴が生じるメカニズムについての解析を進める。
プロテアソーム阻害剤の効果については、培養条件の検討や、別の阻害剤の効果の検討を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
薬剤の購入費が予定より高額であったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
来年以降は、購入する薬剤の量を節約するなどして対処する予定である。
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