小児肝がん国際共同臨床試験に向けた新たな治療戦略のための分子基盤の構築

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293359
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 小倉 薫 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (10346653)
• 研究分担者: 檜山 英三 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 教授 (00218744) ; 栗原 將 広島大学, 大学病院, 医科診療医 (40724894)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 小児 / 癌 / トランスレーショナルリサーチ / 薬剤反応性 / ゲノム

研究実績の概要

前年度に対象とした検体に加えて、インフォームドコンセントを得ている両親のＤＮＡがあり、欠失部位が染色体の1，2に認められた13組についても検討した。SNPアレイにて検索した遺伝子異常の部位から高頻度に欠失あるいは二本が同一親由来のホモとなっている領域は一番染色体長腕の約200MB領域と二番染色体の長腕の約520MB領域が同定できた。この部位での両親のSNP検索を行うと、母方由来のSNPが多く認められ、有意に父方由来の欠失であった。そこでこの部位にて、インプリンティング遺伝子候補の探索をおこなったところ、それぞれの領域に4，7遺伝子が見出された。そこで、 網羅的遺伝子発現アレイのデータにて、これらの遺伝子発現解析を行ったところ、3遺伝子で発現上昇を認め、これらの遺伝子のネットワーク解析を行い、AFPやムチンなどに関わる遺伝子が見出された。これらの遺伝子の変異や欠失をエクソーム解析から検討したが、この部位には複数の症例での変異や欠失はなく、メチル化の関与が示唆された。一方、β―カテニン異常、ＴＥＲＴ、BRG1が制御する遺伝子群のシグナル伝達系から、との関連は検索した範囲内では認められなかった。病理分類や臨床のリスク分類との関連を検討したが、リスクの層別化する分子生物学的因子として有意な遺伝子は見出されず、これらの遺伝子の欠失やメチル化と予後との関連も見出せなかった。選別された遺伝子の状況を肝芽腫細胞株（HepG2、並びにJPHB1, 2, 3）にて検討しところ、1株で欠失、2株で高度のメチル化が認められた遺伝子について、この遺伝子の導入を行ったが細胞形態には特に変化がなかった。現在、得られて遺伝子群は、肝芽腫の発生や悪性度を規定しているものの可能性が高く、この中から、分子法的となるものの選別を継続して行っている。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical prognostic value of DNA methylation in hepatoblastoma: Four novel tumor suppressor candidates (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Minato M, Suzuki H, Fujiyoshi M, Miyagi H, Haruta M, Kaneko Y, Hatanaka KC, Hiyama E, Kamijo T, Okada T, Taketomi A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cas.12928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating free DNA as non-invasive diagnostic biomarker for childhood solid tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y, Sueda T, Ohta E, Morihara N, Hirano S, Irisuna F, Hiyama E
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery. 巻: 50 ページ: 2094-2097
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2015.08.033.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mortality and morbidity in primarily resected hepatoblastomas in Japan: Experience of the JPLT (Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor) trials (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, Watanabe K, Ida K, Yano M, Oue T, Iehara T, Hoshino K, Koh K, Tanaka Y, Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery. 巻: 50 ページ: 2098-2101
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2015.08.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model (2015)
  • 著者名/発表者名: Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, Rangaswami A, Krailo M, Maibach R, Rinaldi E, Feng Y, Aronson D, Malogolowkin M, Yoshimura K, Leuschner I, Lopez-Terrada D, Hishiki T, Perilongo G, von Schweinitz D, Schmid I, Watanabe K, Derosa M, Meyers R
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 1 ページ: 92-101
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2015.09.023.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Exome sequencing of hepatoblastoma identifies biological signatures and protential therapeutic targets (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E
  • 学会等名: International Pediatric Liver Tumor Symposium
  • 発表場所: Texas, USA.
  • 年月日: 2016-02-25 – 2016-02-27
  • 国際学会
• [学会発表] 肝芽腫の化学療法抵抗性に関わるDNAメチル化異常解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本多昌平, 湊 雅嗣, 宮城久之, 檜山英三, 武冨紹信
  • 学会等名: 第57回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 山梨県甲府市
  • 年月日: 2015-11-27 – 2015-11-29
• [学会発表] 思春期早発症を契機に発見された副腎皮質がんの1 例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小倉 薫, 川原 央好, 坂口 公祥, 川上 領太, 松永 真由美, 小野 裕之, 藤澤 泰子, 中西 俊樹, 緒方 勤
  • 学会等名: 第57回日本小児血液がん学会学術集会
  • 発表場所: 山梨県甲府市
  • 年月日: 2015-11-27 – 2015-11-29
• [学会発表] Prediction of prognosis by preoperative chemotherapy response in hepatoblastoma patients treated by JPLT-2 protocol (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, Ida K, Watanabe K, Oue T, Yano M, Hoshino K, Iehara T, Koh K, Tanaka Y, Kurihara S, Ueda Y
  • 学会等名: SIOP 2015
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated exome analysis in childhood hepatoblastoma: Biological approach for molecular targeting (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Kurihara S, Onitake Y, Ueda Y, Morihara N, Fukuba I, Komatsu R
  • 学会等名: SIOP 2015
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Congenital hepatoblastoma in JPLT-2 study (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Hishiki T, Ida K, Oue T, Yano M, Hoshino K, Iehara T, Koh K, Tanaka Y, Hiyama E
  • 学会等名: SIOP 2015
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] AFP高値を認めた肝限局性か過形成の1症例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原 将
  • 学会等名: 第54回日本小児外科学会中国四国地方会
  • 発表場所: 愛媛県松山市
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] SIOPEL-4 regimenを用いて治療を行った両側肺転移を伴う肝芽腫の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松 和幸, 北形 綾一, 川上 領太, 坂口 公祥, 坂口 孝宣, 川原 央好, 小倉 薫
  • 学会等名: 第51回静岡小児血液・がん研究会
  • 発表場所: 静岡県静岡市
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] Survival and late effects in the risk-stratified hepatoblastoma patients treated by JPLT-2 protocol (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Kurihara S, Ueda Y, Hishiki T, Ida K, Iehara T, Oue T, Yano M, Watanabe K, Hoshino K, Ko K, Tanaka Y
  • 学会等名: 2015 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, U.S.A
  • 年月日: 2015-05-29 – 2015-06-02
• [学会発表] OCIAD2はDNAメチル化により制御される肝芽腫の新規癌抑制遺伝子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 湊 雅嗣, 本多 昌平, 小林 希, 三次 早香, 鈴木 拓, 岡田 忠雄, 宮城 久之, 檜山 英三, 武冨 紹信
  • 学会等名: 第52回日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [学会発表] 新生児期に手術を行った後腹膜腫瘍の2例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小倉 薫, 川原央好, 大石 彰, 上野大蔵, 飯嶋重雄, 坂口公祥, 緒方 勤, 伊東宏晃
  • 学会等名: 第52回日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [学会発表] 小児期発症肝細胞がんの現状と切除不能例に対する治療戦略の展望～JPLT2登録症例の後方視的解析を通して (2015)
  • 著者名/発表者名: 菱木 知郎, 家原 知子, 井田 孔明, 大植 孝治, 康 勝好, 田中 祐吉, 星野 健, 矢野 道広, 渡邉 健一郎, 檜山 英三, 日本小児肝癌スタディグループ(JPLT)
  • 学会等名: 第52回日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [学会発表] Circulating free DNA as non-invasive diagnostic biomarker for childhood solid tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y, Sueda T, Ohta E, Morihara N, Hirano S, Irisuna F, Hiyama E
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
  • 発表場所: Jeju, South Kore
  • 年月日: 2015-05-17 – 2015-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] Mortality and morbidity in primarily resected hepatoblastomas in Japan: experience of JPLT (Japanese study group for pediatric liver tumor) trials (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, Watanabe K, Ida K, Yano M, Oue T, Iehara T, Hoshino K, Koh K, Tanaka Y, Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y.
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
  • 発表場所: Jeju, South Kore
  • 年月日: 2015-05-17 – 2015-05-21
  • 国際学会