欠測を伴うコホートに対するケース・コホートデザインの適用と解析方法の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25330039
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 和泉 志津恵(大久保志津恵) 大分大学, 工学部, 准教授 (70344413)
• 研究分担者: 玉腰 暁子 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90236737) ; 伊藤 陽一 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10334236) ; 野間 久史 統計数理研究所, 大学共同利用機関等の部局等, 助教 (70633486) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 医薬生物 / ゲノム統計解析 / ビッグデータ活用 / ゲノム疫学

研究実績の概要

近年，膨大なゲノムデータを用いて，疾病に関連する遺伝子の探索が可能になっている。ケース・コホート研究では，コホート全体ではなく一部の選択された対象者のみから高価なゲノム情報を測定することにより，研究のコスト・労力が大幅に節減できる。しかし，対象者から観測されるデータには頻繁に欠測値が含まれるため，データ解析に困難を伴う。本研究では，欠測を伴うコホートデータに対応した，ケース・コホート研究の新規な理論的枠組みの開発を行い，提案方法の特性を数値実験により検証し，汎用プリケーションを開発し，国内外の大規模なゲノム疫学研究への提案方法の応用を検討することを目的とする。
平成２６年度（２年度目）は，初年度に開発した，新規なサンプリングデザインと統計解析の方法に基づいて，標本数（サブコホートサイズ）の設計方法を構築した。そして，乳幼児を対象とした北海道スタディやエコチル調査のデータの特性を参考にして，コホートでの欠測の発生メカニズムを，初年度に仮定したMissing at randomの場合に加えて，コホート内の対象者全員から得られる追跡開始時の共変量に依存する場合，さらに，サブコホート内の対象者のみから得られる共変量にも依存する場合の３通りに拡張して検討した。実データの特性に基づく仮想データを作成し，その仮想データを用いて，数値実験により提案方法を検証した。加えて，統計解析向けプログラミング言語のRやSASを用いて，提案方法に対する汎用アプリケーションのプロトタイプを開発した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成２６年度（２年度目）の研究計画の概要は，（１）新たに開発した，新規なサンプリングデザインと統計解析の方法に基づいて，標本数（サブコホートサイズ）の設計方法を構築する，（２）数値実験により標本数の設計方法の特性を検証する，（３）提案方法に対する汎用アプリケーションを開発する，であった。まず，（１）については，子どもの健康と環境に関する全国調査（環境省エコチル調査）および，その元となった北海道研究（北海道スタディ）のデータの特性を参考にして，コホートでの欠測の発生メカニズムを，初年度に仮定したMissing at randomの場合に加えて，コホート内の対象者全員から得られる追跡開始時の共変量に依存する場合，さらに，サブコホート内の対象者のみから得られる共変量にも依存する場合の３通りに拡張して検討した。研究分担者，連携研究者，研究協力者から得られたコメントに基づき，標本数の設計方法の改良をさらに検討した。その際に，遺伝子発現データに対する数理モデル，因果推論的なアプローチであるStructural Mean Models，多段階発がん過程に基づく数理モデル，経時データに対する変化係数を用いたモデル，曝露変数と年齢の交互作用モデル等を参考にして，解析方法についても再検討した。加えて，ケース・コホートデザインと関連するNested case-control designの特性も参考にして，サンプリングデザインについても再検討した。（２）については，北海道スタディやエコチル調査のデータの特性に基づく仮想データを作成し，その仮想データを用いて，数値実験により標本数の設計方法の特性を検証した。（３）については，統計解析向けプログラミング言語のRやSASを用いて，提案方法に対する汎用アプリケーションのプロトタイプを開発した。これにより，研究はおおむね順調に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

平成２７年度は，平成２６年度までの研究：（１）と（３）の修正と改善を行いながら，（２）の数値実験による検証結果に基づいて，国内外の大規模なゲノム疫学研究への提案方法の応用を検討する。そして，最終年度にあたることより，研究成果を考察して，研究を総括する。具体的には，
（４）ゲノム疫学研究への提案方法の応用：数値実験による検証結果に基づいて，国内外の大規模なゲノム疫学研究への提案方法の応用を検討する。
（５）研究成果の考察：本研究において開発する方法と数値実験による検証結果をまとめる。研究成果を統計関連学会連合大会や国際的な学術会議において発表する。さらに, 国際学会論文誌に研究論文を投稿し, 本研究を総括する。

次年度使用額が生じた理由

平成２６年度の研究計画を実施するために必要となった物品，研究打ち合わせや研究成果の発表を行うための旅費，大学院生への謝金，学術大会への参加費などにより，当該年度の支払い請求額をおおむね計画通り執行した。その結果，平成２５年度未使用額分が残った。

次年度使用額の使用計画

平成２７年度は，平成２６年度と同様に，引き続き円滑に研究を進める。そのために，平成２７年度の研究費について，以下のような使用計画を立てている。旅費として，研究分担者：伊藤・玉腰（札幌）や連携研究者：コローン・佐藤・竹内（広島，京都，東京）との研究打ち合わせのための国内旅費，および国際学会（米国）での成果発表のための外国旅費を計画している。なお，外国旅費には，これまでの未使用額分を活用する。

研究成果

• [雑誌論文] 経時的に観測されたテキストデータに対する変化係数モデルに基づく統計的な分類方法と視覚化について (2015)
  • 著者名/発表者名: 和泉志津恵，佐藤健一，川野徳幸
  • 雑誌名: 計算機統計学 巻: 28 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simultaneous analysis of the gene expression profiles of cancer and stromal cells in endometrial cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Ito, Y.M., Kataoka, F., Nomura, H., Tanaka, H., Chiyoda, T., Hashimoto, S., Nishimura, S., Takano, M., Yamagami, W., Susumu, N., Aoki, D., Tsuda, H.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 53 ページ: 725-737
  • DOI: 10.1002/gcc.22182.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors for survival in patients with high-grade meningioma and recurrence-risk stratification for application of radiotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, S., Terasaka, S., Kobayashi, H., Asaoka, K., Motegi, H., Nishihara, H., Kanno, H., Onimaru, R., Ito, Y.M., Shirato, H., Houkin, K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e97108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097108.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rationale and study design of the Japan environment and children's study (JECS). (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto, T., Nitta, N., Murata, K., Toda, E., Tsukamoto, N., Hasegawa, M., Yamagata, Z., Kayama, F., Kishi, R., Ohya, Y., Saito, H., Sago, H., Okuyama, M., Ogata, T., Yokoya, S., Koresawa, Y., Shibata, Y., Nakayama, S., Michikawa, T., Takeuchi, A., Satoh, H.
  • 雑誌名: BMC Public Health 巻: 14 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/1471-2458-14-25.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum interleukin-6 associated with hepatocellular carcinoma risk: a nested case-control study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohishi, W., Cologne, J.B., Fujiwara, S., Suzuki, G., Hayashi, T., Niwa, Y., Akahoshi, M., Ueda, K., Tsuge, M., Chayama, K.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 134 ページ: 154-163
  • DOI: 10.1002/ijc.28337.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 観察研究におけるバイアスの感度解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内文乃, 野間 久史
  • 雑誌名: 統計数理 巻: 62 ページ: 77-92
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Interaction between exposure and age in cohort-based risk models: effect modification or age dependence of the excess rate? (2015)
  • 著者名/発表者名: Cologne, J., Izumi, S., Sakata, R., Yamada, M.
  • 学会等名: 応用統計学会2015 年度年会
  • 発表場所: 京都大学医学部創立百周年記念施設芝蘭会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-03-14
• [学会発表] Comparing the effects of duration of chronic exposure to radioactive fallout on the cancer risk with those of a single point exposure, based on a simulation study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi, S., Nagata, D., Aihara, K., Ohtaki, M.
  • 学会等名: The 5th International Symposium of RIRBM, Hiroshima University. -Biological Effects of Low Dose Radiation-
  • 発表場所: Hiroshima University. (Hiroshima, Japan)
  • 年月日: 2015-03-02 – 2015-03-03
• [学会発表] Statistical inference for linear varying coefficients in Cox proportional hazard model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi, S., Tonda, T., Satoh, K.
  • 学会等名: Kyoto International Conference on Modern Statistics in the 21st Century
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center（Kyoto, Japan）
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-18
• [学会発表] 発がん数理モデルに基づく曝露の期間を考慮した過剰相対リスクの推定について (2014)
  • 著者名/発表者名: 和泉志津恵
  • 学会等名: 京都生物統計セミナー
  • 発表場所: 京都大学大学院医学研究科（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] Study design and methods based on the two stage sampling (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi, S.
  • 学会等名: 科研費シンポジウム「多様な分野における統計科学の教育・理論・応用の新展開」
  • 発表場所: 新潟大学駅南キャンパスときめいと講義室A（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-26
• [学会発表] 臨床研究における生物統計学の最近の進展 - 研究デザイン，解析方法，モデル選択- (2014)
  • 著者名/発表者名: 和泉志津恵
  • 学会等名: 第13回久留米大学バイオ統計学フォーラム
  • 発表場所: JR博多シティ大会議室(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 線形構造平均モデルにおける適合性検定についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和泉志津恵, 田栗正隆
  • 学会等名: 2014年度統計関連学会連合大会
  • 発表場所: 東京大学(東京都文京区)
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-16