| 研究課題/領域番号 |
25330042
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
鶴田 陽和 北里大学, 医療衛生学部, 教授 (10112666)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 血中濃度曲線下面積 / テーラメード治療 / 薬物動態 / 統計解析 |
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| 研究概要 |
１．ブスルファンの血中濃度曲線下面積推定の新しいアルゴリズムの開発：前回の研究（Tsuruta H et. Methods Inf Med. 2012;51:383-94.）で、経口投与の場合のAUCの正確な推定方法の開発と、正確度ならびに精度の評価を行ったが、投与方法が点滴静注に変わったことから、点滴静注の場合のAUCの推定アルゴリズムを新たに開発することが今回の研究の最初の目標である。
AUCの推定方式としては、(1) 薬物濃度曲線データベース探索法（上記の論文で私たちが新たに提案した方法）；(2) 台形則＋指数関数近似；(3)非線形関数に対する通常の最小二乗法、の３つを利用し、最終的にはそれぞれの推定式の性能を比較する予定である。今年度は、まず１番目の薬物濃度曲線データベース探索法を利用したAUCの推定方式を導いた（薬物濃度曲線は静注の場合は指数関数）。続いて、この推定方法を使って求めたAUCの推定誤差を評価する式を理論的に導くことに成功した。さらに、私たちが調べた日本人の薬物動態パラメータの分布に基づいて、推定誤差の理論式のパラメータ（具体的には消失速度定数の分散など、薬物動態パラメータの母数）に日本人患者の値を与えることにより、推定誤差の計算を可能にした。
２．動的投与方法の定式化：AUCの推定に伴って必然的に発生する誤差が伝搬・拡大することにより、実際の投与量が許容範囲を外れることを防ぐために、AUCの推定誤差に基づき薬物治療の途中でAUCの再評価を行い、最終的な治療精度を達成する手順を具体的に定式化し、その概略を2013年8月のMEDINFO2013(Copenhagen)で報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
開発と比較を予定している３つの方式のうち、最初の薬物濃度曲線データベース探索法に基づく推定式の開発を終えたが、さらに「その推定式を使って求めたAUC」の推定誤差を、薬物動態モデルのパラメータ、具体的には消失速度定数の分布に基づいて評価する式を導くことに成功した。
さらに、以前にアイデアを提案した、AUCの推定誤差をもとに動的に投与量を変更することにより、最終的な治療精度を達成する動的投与法の定式化を行った。
新規の症例の収集は次年度に行う予定であるが、推定式の開発は、推定誤差を評価する式を導くことにも成功し、ほぼ予定通り進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
まず、検討を予定しているAUCの推定方式とうち、残りの２つ：(ii) 台形則＋指数関数近似；(iii) 非線形関数に対する通常の最小二乗法、を利用した推定式をそれぞれ開発する。前者の構築には、ブスルファンの薬物動態パラメータの分布が必要なため、症例を追加収集する予定である。
続いて、導いた推定式の正確度と精度は、薬物動態パラメータの母集団分布が分かっていれば、１種のモンテカルロ・シミュレーションにより計算が可能であり、経口投与の場合に対してはすでに評価を行った経験があるが、今回は静注の場合のAUCの推定式についてこの手法で評価を行う。
さらに続いて、AUC推定量の誤差に基づいて至適投与を実現するアルゴリズムを提案する。問題は、血中濃度測定値は患者内誤差があるため、そこから推定したAUC推定値にも誤差が伝搬し、さらに、繰り返し投与によりその誤差が拡大していくことである。そのため、患者の体内動態によっては、補正後の最終的なAUCが治療域から外れる可能性が考えられる。そこで、精度が不足する可能性がある場合は、途中投与時に測定回数を増やして再測定を行い、その結果を用いてAUCの推定精度を高めるなど、精度を確保する具体的な手順を構築し、至適投与法の実現に貢献することを目指す。
さらに、今回開発する手法をブスルファンだけなく他の薬剤にも使えるよう一般化を行うことが最終目標である。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
残額は約５万円と少額で、次に必要な統計解析ソフトウェアの購入には不足なため次年度に繰り越すこととした。
残額では不足で購入ができなかった統計解析ソフトウェア（母集団薬物動態解析用）の購入に充てる予定である。
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