研究課題
がんの標準的放射線療法である2Gy/日のX線に抵抗性を示す臨床的放射線耐性(clinically relevant radioresistant; CRR)細胞を樹立した。作用機序の異なる複数の抗がん剤への感受性を解析すると、CRR細胞は微小管を標的とするドセタキセル(docetaxel; DTX)に抵抗性を示すことが分かった。DTX抵抗性には、薬剤排出ポンプやβチューブリンの過剰発現が知られている。しかし、CRR細胞でのDTX抵抗性への関与は否定された。X線照射後、親株ではミトコンドリア(mitochondria; mt)に由来する活性酸素種(reactive oxygen species; ROS)の発生がみられるもののCRR細胞では見られないことが分かった。DTX処理によるmtROSの発生を調べると、親株では検出されたのに対して、CRR細胞では検出されなかった。このことから、mtROSがDTX抵抗性に関与しているのではないかと推測して、ラジカルスカベンジャーを用いた解析を行った。親株にジメチルスルホキシド処理してDTXへの感受性を解析すると、親株はDTXに抵抗性を示すことが分かった。以上から、mtROSがDTX感受性に関与しているという新規のメカニズムを明らかにした。mtDNAの欠失によりmtが機能不全であるρ0細胞を樹立して、X線及びDTXへの感受性を解析した。X線照射及びDTX処理後、mtROSの発生を調べると、ρ0細胞では検出されなかった。次に、ρ0細胞のX線単回照射及びDTX感受性を解析すると、ともに抵抗性を示した。しかし、ρ0細胞は2Gy/日のX線分割照射には抵抗性を示さなかった。以上から、mtROSはX線単回照射及びDTX抵抗性には関与しているが、X線分割照射抵抗性には関与しておらず、X線分割照射抵抗性には新たなメカニズムの関与が示唆された。
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