エピジェネティックメモリーを標的とした内分泌撹乱化学物質の作用機序に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25340046
• 研究機関: 静岡大学
• 研究代表者: 山内 清志 静岡大学, グリーン科学技術研究所, 教授 (50201827)
• 研究分担者: 西山 学即 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (10315666) ; 石原 顕紀 静岡大学, 理学部, 講師 (70432193)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 甲状腺ホルモン / ホルモン応答遺伝子 / 撹乱化学物質 / エピジェネティック作用 / ヒストン修飾 / RNAポリメラーゼII

研究実績の概要

甲状腺ホルモンの初期応答遺伝子の活性化は、遺伝子調節領域においてホルモンが受容体に結合し、その複合体が転写調節タンパク質と複合体を形成する中で、ヒストン修飾酵素やクロマチン再構成因子によるエピジェネティックな変化を伴って進行する。本研究では、このエピジェネティックな変化に及ぼす化学物質の作用に焦点を絞って、解析を行った。ホルモン応答性の培養細胞を用いて、甲状腺ホルモンのシグナル伝達を撹乱する化学物質として、臭素化難燃剤テトラブロモビスフェノールA (TBBPA)と塩素系除草剤イオキシニル(IOX)を選別した。また、解析対象遺伝子として、甲状腺ホルモン受容体ベータ遺伝子（Thrb）、転写調節因子TH/bZIP遺伝子（Thibz）を選別した。エピジェネティックな変化として、ヒストン修飾（アセチル化とメチル化）とRNAポリメラーゼIIのリン酸化、DNAのシトシンのメチル化を検討した。DNAのメチル化レベルは、解析した遺伝子において、ホルモンによって影響を受けなった。上記の化学物質は、ホルモンよるヒストンとRNAポリメラーゼIIの修飾を部分的に抑制した。本研究は、甲状腺撹乱化学物質が標的遺伝子のエピジェネティックメモリーを変化させる初めての報告である。同様の研究を両生類オタマジャクシを用いて試みた。撹乱作用に組織特異性が認められた。また、化学物質のエピジェネティックな効果はヒストンやRNAポリメラーゼIIの個々の修飾で差異があった。

研究成果

• [雑誌論文] Morphological, biochemical, transcriptional and epigenetic responses to fasting and refeeding in intestine of Xenopus laevis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamaoki, K., Okada, R., Ishihara, A., Shiojiri, N., Mochizuki, K., Goda, T., Yamauchi, K.
  • 雑誌名: Cell Biosci. 巻: 6 ページ: 2
  • DOI: 10.1186/s13578-016-0067-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cold temperature blocks thyroid hormone-induced changes in lipid and energy metabolism in the liver of Lithobates catesbeianus tadpoles. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Awai, K., Ishihara, A., Yamauchi, K.
  • 雑誌名: Cell Biosci. 巻: 6 ページ: 19
  • DOI: 10.1186/s13578-016-0087-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of little skate (Leucoraja erinacea) recombinant transthyretin: zinc-dependent 3,3',5-triiodo-L-thyronine binding. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Kasai K, Yamauchi K.
  • 雑誌名: Gen. Comp. Endocrinol. 巻: 217-218 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2015.04.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exposure to 3, 3', 5-triiodothyronine affects histone and RNA polymerase II modifications, but not DNA methylation status, in the regulatory region of the Xenopus laevis thyroid hormone receptor beta A gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasai K, Nishiyama N, Izumi Y, Otsuka S, Ishihara A, Yamauchi K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 467 ページ: 33-38
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2015.09.132.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Effects of thyroid hormone on the epigenetic changes in the regulatory region of the Xenopus laevis thyroid hormone receptor gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama N, Kasai K, Izumi Y, Otsuka S, Ishihra A, Yamauchi K.
  • 学会等名: CompBiol 2015 (第40回日本比較内分泌学会大会)
  • 発表場所: JMSアステールプラザ (広島)
  • 年月日: 2015-12-13 – 2015-12-15
• [図書] Handbook of Hormones, Comparative Endocrinology for Basic and Clinical Research (2015)
  • 著者名/発表者名: Takei, Y., Ando, H., Tsutsui, K.
  • 総ページ数: 674
  • 出版者: Academic Press
• [備考] 静岡大学グリーン科学技術研究所グリーンバイオ研究部門環境分子生物学研究室
  • URL: http://www.ipc.shizuoka.ac.jp/~sbkyama/