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2014 年度 実施状況報告書

水酸化PCB・臭素化難燃剤の甲状腺ホルモン撹乱のターゲット解明と放射線の複合影響

研究課題

研究課題/領域番号 25340049
研究機関日本薬科大学

研究代表者

北村 繁幸  日本薬科大学, 薬学部, 教授 (40136057)

研究分担者 清水 良  広島国際大学, 薬学部, 助教 (00570491)
藤本 成明  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (40243612)
浦丸 直人  日本薬科大学, 薬学部, 講師 (90424069)
杉原 数美  広島国際大学, 薬学部, 教授 (20271067)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードブロム化難燃剤 / PCB / 甲状腺ホルモン撹乱 / 代謝的活性化 / 水酸化代謝物 / 内分泌撹乱 / 核内受容体
研究実績の概要

ブロム化難燃剤はパソコン、テレビ等の家電品や建材の難燃性を高めることを目的として、広く使用されていた。polybrominated diphenyl ether (PBDE)などがあり、我が国での使用量は非常に多く、その恩恵は多大なものであった。しかし、環境での残存性や体内での蓄積量から、PCBと同様に、化審法の第一種特定化学物質に指定された。PCBおよびPBDEの水酸化体は芳香環に結合した水酸基とハロゲンが隣接し、甲状腺ホルモンとの構造類似性が見られることから、甲状腺ホルモン作用を撹乱することが充分に予想される。そこで、PCBおよびPBDEの水酸化代謝物の甲状腺ホルモン撹乱作用について検討してきた。これまでに、幾つかの水酸化代謝物は甲状腺ホルモンレセプターとの親和性を発現する。甲状腺ホルモン依存性で細胞内蛋白質機能維持因子であるprotein disulfide isomerase (PDI)活性を撹乱することを見出した。本研究課題では、さらに水酸化代謝物の明確なるターゲットを明らかにする為に、各種核内レセプターとの親和性を検討するとともに、核内受容体活性に基づく甲状腺ホルモンの代謝変動あるいは甲状腺ホルモンの産生に係るiodotyronine deiodinase(IYD)活性への影響について検討した。その結果、幾つかの核内レセプターと結合することを見出した。また、水酸化代謝物はPDI活性に対しても阻害作用を示した。27年度は、このような甲状腺ホルモン作用に対するPCBおよびPBDEの撹乱作用をさらに精査し、構造活性相関を明らかにすると共に、これらの化合物の甲状腺ホルモンの生成系であるIYD、消去系である核内受容体を介した代謝系に対する作用を新たなターゲットとして捉え、これら化合物のin vivoでの評価および放射線照射による複合影響をも加味し、水酸化PCB及びPBDEの甲状腺ホルモン撹乱の全容を明らかにする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

26年度は25年度に引き続き、PCBおよびブロム化難ねん剤の水酸化代謝物の各種核内レセプターとの親和性を明確にし、さらにprotein disulfide isomerase、iodotyronine deionidaseへの作用を明らかにすることが出来た(Hashimoto et al., 2013; Nakamura et al., 2013; Shimizu et al., 2013)。さらには、各種核内受容体を介した甲状腺ホルモン代謝系への影響についても、検討を開始した。27年度は新生仔ラットを用いたin vivoへの影響評価についても検討する予定である。

今後の研究の推進方策

PCBとともにブロム化難燃剤の多くは化審法の第一種特定化学物質に指定された。これらの環境化学物質の新たな汚染は考えられないが、さらにこれらの化合物の活性発現機序を解明する必要はある。
①体内に残存する水酸化PCBおよび水酸化ブロム化難ねん剤が甲状腺ホルモンに対する作用として、各種核内受容体に対する親和性に関する検討を行ってきた。さらに、構造活性相関を明らかにすることで、キーになる化合物を合成し、作用メカニズムの全容を明らかにする。
②新生仔ラットを使用することで、in vivo評価を容易に出来ることから、tyronine deionidase撹乱による甲状腺ホルモンに対する拮抗作用のin vivoでの影響を新生仔ラットを用いて、明らかにする
③各種核内受容体を介する代謝系への作用を血中あるいは尿中代謝物の変動から解明する。

次年度使用額が生じた理由

課題研究遂行のために、2年目の助成金を有効に使用した。しかし、228,499円が繰越金になった。翌年度は最終年度になり、課題研究の完成に向けて、論文の投稿費用あるいは研究結果を海外で発表する必要がある。また、PCBおよびPBDEの水酸化代謝物の核内受容体活性を測定することは重要な課題である。この実験のアッセイキットは高額であり、27年度の助成金と合わせて購入する。このような事情から繰越金を有効に活用することで、課題研究を完成させる。

次年度使用額の使用計画

27年度助成金と合わせることで、論文の投稿費用、海外学会での成果報告、高額な核内受容体活性のアッセイキットの購入にあてる。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 8件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (20件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Significance of aldehyde oxidase during drug development: Effects on drug metabolism, pharmacokinetics, toxicity, and efficacy2015

    • 著者名/発表者名
      Sanoh, S., Tayama Y., Sugihara K., Kitamura S., Ohta S.
    • 雑誌名

      .Drug Metab. Pharmacokinet.

      巻: 30 ページ: 52-63

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2014.10.009

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Predictability of plasma concentration-time curves in humans using single-species allometric scaling of chimeric mice with humanized liver.2015

    • 著者名/発表者名
      Sanoh, S., Naritomi Y., Fujimoto M., Sato K., Kawamura A., Horiguchi A., Sugihara K., Kotake Y., Ohshita H., Tateno C., Horie T., Kitamura S., Ohta S.
    • 雑誌名

      Xenobiotica

      巻: 45 ページ: in press

    • DOI

      10.3109/00498254.2015.1007112

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolism of UV-filter benzophenone-3 by rat and human liver microsomes and its effect on endocrine-disrupting activity.2015

    • 著者名/発表者名
      Watanabe, Y., Kojima, H., Takeuchi, S., Uramaru, N., Sanoh, S., Sugihara, K., Kitamura, S., Ohta, S.
    • 雑誌名

      Toxicol. Appl. Pharmacol.

      巻: 282 ページ: 119-128

    • DOI

      10.1016/j.taap.2014.12.002.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Fluorometric assessment of acetaminophen-induced toxicity in rat hepatocyte spheroids seeded on micro-space cell culture plates.2014

    • 著者名/発表者名
      Sanoh S., Santoh M., Takagi M., Kanayama T., Sugihara K., Kotake Y., Ejiri Y., Horie T., Kitamura S., Ohta S.
    • 雑誌名

      Toxicology in Vitro

      巻: 223 ページ: 192-197

    • DOI

      10.1016/j.tiv.2014.05.007

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In vitro metabolism of cis- and trans-permethrin by rat liver microsomes, and its effect on estrogenic and anti-androgenic activities.2014

    • 著者名/発表者名
      Tange S., Fujimoto N., Uramaru N., Sugihara K., Ohta S., Kitamura S.
    • 雑誌名

      Environmental Toxicology and Pharmacology

      巻: 37 ページ: 996-1005

    • DOI

      10.1016/j.etap.2014.03.009.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Structure-activity relationship of a series of 17 parabens and related compounds for histamine release in rat peritoneal mast cells and skin allergic reaction in guinea pigs2014

    • 著者名/発表者名
      Uramaru N., Inoue T., Watanabe Y., Shigematsu H., Ohta S., Kitamura S.
    • 雑誌名

      The Journal of Toxicological Sciences, 39(1) 83-90 (201

      巻: 39 ページ: 83-90

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Transesterification of a series of 12 parabens by liver and small-intestinal microsomes of rats and humans2014

    • 著者名/発表者名
      Fujino C., Watanabe Y., Uramaru N., Kitamura S.
    • 雑誌名

      Food and Chemical Toxicology

      巻: 64 ページ: 361-368

    • DOI

      10.1016/j.fct.2013.12.013

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Current stutus of prediction of drug disposition and toxicity in humans using chimeric mice with humanized liver2014

    • 著者名/発表者名
      Kitamura S. and Sugihara K.
    • 雑誌名

      Xenobiotica

      巻: 44 ページ: 123-134

    • DOI

      10.3109/00498254.2013.868062

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 香粧品香料のヒトおよびラットPXR、CAR、PPARa、AhRに対するアゴニスト活性2015

    • 著者名/発表者名
      渡部容子,小島弘幸,浦丸直人,杉原数美, 吉成浩一, 太田 茂,北村繁幸.
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] 抗菌剤パラベン類のヒトおよびラットPXR、CAR、PPARa活性2015

    • 著者名/発表者名
      藤野智恵里,渡部容子,浦丸直人,小島弘幸,吉成浩一,北村繁幸
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] 核内受容体PXRおよびCAR転写活性作用を示す甲状腺ホルモン構造類似環境化学物質のスクリーニング2015

    • 著者名/発表者名
      清水 良,渡部容子,浦丸直人,小島弘幸,武内伸治, 黒木広明, 太田 茂, 北村繁幸, 杉数美
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] 医薬品の塩素処理による分解と変異原性発現2015

    • 著者名/発表者名
      藤田哲孝,泉 哲平,三好晃史,清水 良,小林秀文,北村繁幸,太田 茂,杉原数美
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] オス型成長ホルモン曝露がマウス肝癌細胞(Hepa 1-6)のaldehyde oxidasa発現に与える影響2015

    • 著者名/発表者名
      藤田裕太郎,長島和也,堀川嫌太,清水 良,北村繁幸,太田 茂,杉原数美
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] Allopurinol代謝に及ぼすaldehyde oxidase活性の影響~ラットin vivoにおける検討~2015

    • 著者名/発表者名
      田山剛高,杉原数美,三宅勝志,北村繁幸,太田茂
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] マウス肝aldehyde oxidase発現への脳下垂体の影響2015

    • 著者名/発表者名
      秋本有花,岡嵜明穂,増岡さゆり,濱岡裕美,清水 良,佐能正剛,太田 茂,北村繁幸,杉原数美
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] Characterization of human and mouse PXR- and CAR-mediated transcriptional activation by bisphenol A and its related compounds2015

    • 著者名/発表者名
      Kojima H., Sanoh S., Takeuchi S., Sugihara K., Yoshinari K., Kitamura S.
    • 学会等名
      54th Annual Meeting and ToxExpo (Society of Toxicology)
    • 発表場所
      San Diego, California, USA
    • 年月日
      2015-03-22 – 2015-03-26
  • [学会発表] Comparative study on human and mouse nuclear receptor activities of hepatomegaly inducing perfluoroocatanoic acid and its related compounds.2014

    • 著者名/発表者名
      Kojima H, Takeuchi S, Sata F, Nakajima H, Noomote T, Fujino C, Uramaru N, Kitamura S, Yoshinari K.
    • 学会等名
      International Conference of Asian Environmental Chemistry (ICAEC2014)
    • 発表場所
      Bangkok
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [学会発表] レポーターアッセイ系を用いた香粧品香料によるPXR、CAR、PPARおよびAhR活性の評価2014

    • 著者名/発表者名
      渡部容子,小島弘幸,浦丸直人,藤本成明,杉原数美,吉成浩一,太田 茂,北村繁幸
    • 学会等名
      フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      つくば
    • 年月日
      2014-09-19 – 2014-09-20
  • [学会発表] ピレスロイド系およびカルバメート系農薬のラットPXR、CARおよびPPARa活性と肝代謝による影響2014

    • 著者名/発表者名
      藤野智恵里,渡部容子,浦丸直人,小島弘幸,吉成浩一,北村繁幸
    • 学会等名
      フォーラム2014衛生薬 学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      つくば
    • 年月日
      2014-09-19 – 2014-09-20
  • [学会発表] ラットin vivo及びin vitroでのラズベリーケトンのロドデノールへの還元2014

    • 著者名/発表者名
      坂本佳澄,渡部容子,浦丸直人,北村繁幸
    • 学会等名
      フォーラム2014衛生薬 学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      つくば
    • 年月日
      2014-09-19 – 2014-09-20
  • [学会発表] 薬物代謝酵素aldehyde oxidaseのマウス肝での性差発現と化学物質の影響2014

    • 著者名/発表者名
      杉原数美,岡嵜明穂,秋本有花,田山剛高,前田志津子,佐能正剛,北村繁幸,太田 茂
    • 学会等名
      フォーラム2014衛生薬 学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      つくば
    • 年月日
      2014-09-19 – 2014-09-20
  • [学会発表] 核内受容体PXRおよびCAR転写活性に対する甲状腺ホルモン構造類似物質の影響2014

    • 著者名/発表者名
      清水 良,渡部容子,浦丸直人,小島弘幸,武内伸治,黒木広明,太田 茂,北村繁幸,杉原数美
    • 学会等名
      フォーラム2014衛生薬 学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      つくば
    • 年月日
      2014-09-19 – 2014-09-20
  • [学会発表] 環境化学物質におけるカエル甲状腺ホルモン作用のアゴニストおよびアンタゴニスト活性2014

    • 著者名/発表者名
      佐能正剛,中村直樹,鈴木賢一,柏木啓子,花田秀樹,山本 卓,新海 正,杉原数美,藤本成明,北村繁幸,柏木昭彦,太田 茂
    • 学会等名
      フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      つくば
    • 年月日
      2014-09-19 – 2014-09-20
  • [学会発表] Effects of metabolism of UV-absorbers by rat liver microsomes on their nuclear receptor activation.2014

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Y., Kojima H., Takeuchi S., Uramaru N., Sugihara K., Sanoh S., Ohta S., Kitamura S.
    • 学会等名
      DIOXIN 2014. The 34th International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants,
    • 発表場所
      Madrid, Spain
    • 年月日
      2014-08-31 – 2014-09-05
  • [学会発表] Metabolic activation of cis- and trans- permethrine for estrogenic and anti-androgenic activities2014

    • 著者名/発表者名
      Sugihara K.,Tange N., Fujimoto N., Uramaru N., Ohta S., Kitamura S.
    • 学会等名
      DIOXIN 2014. The 34th International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants,
    • 発表場所
      Madrid, Spain
    • 年月日
      2014-08-31 – 2014-09-05
  • [学会発表] 化学物質の核内受容体活性化作用と肝肥大作用2014

    • 著者名/発表者名
      小島弘幸,北村繁幸,浦丸直人,吉成浩一.
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • 招待講演
  • [学会発表] アルデヒドオキシダーゼと薬物代謝・安全性研究2014

    • 著者名/発表者名
      佐能正剛,田山剛高,杉原数美,北村繁幸,Mineko Terao,Enrico Garattini, 太田 茂
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
  • [学会発表] 環境中医薬品類の塩素消毒による毒性発現2014

    • 著者名/発表者名
      杉原数美,高田 鑑,増田莉奈,大上 凌,小林秀文,清水 良,北村繁幸,太田 茂
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
  • [図書] 光老化科学の最前線(第23章紫外線吸収剤の代謝を介した核内受容体活性の発現)2015

    • 著者名/発表者名
      渡部容子,北村繁幸(監修 前田憲寿)
    • 総ページ数
      301ページ(202~211ページ)
    • 出版者
      シーエムシー出版

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公開日: 2016-05-27  

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