ハイパーサーミアによる免疫監視機構の再構築

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25350612
• 研究機関: 公益財団法人ルイ・パストゥール医学研究センター
• 研究代表者: 古倉 聡 公益財団法人ルイ・パストゥール医学研究センター, その他部局等, 研究員 (80347442)
• 研究分担者: 石川 剛 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372846)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ナイーブT細胞 / TGFーB / IL-10 / VEGF / Treg / EMT / E-cadherin / vimentin

研究実績の概要

温熱療法で加温された腫瘍組織での免疫に関する環境はどのように変化するのだろうか。また、癌細胞内では、転移・浸潤の関与しているEMT についても検討を加えた. 【研究方法と結果】1）新規免疫療法「Naive T細胞リッチT細胞移入療法」の進行消化器癌・肺癌に対する第１相臨床試験:標準治療後の残存あるいは再発症例の消化器癌・肺癌で文書同意の得られた20歳以上80歳未満でPSが0-2の症例9例を対象とした。全９症例に重篤な有害事象は認めなかった。治療効果は奏効率22 %、 病勢コントロール率は66.6 %であった。2）癌免疫監視機構についての動物実験:Balb/cマウスの背部にcolon26を皮下移植し、形成した腫瘍に、43℃・1時間温熱処理を行い、24時間後に腫瘍を摘出し、腫瘍内のIL-10, TGF-beta, VEGFをRT-PCRおよびWB法で、また、腫瘍内のTregをIHCおよびFoxp3のWB法で評価した。温熱処理により、腫瘍内のIL-10, TGF-beta, VEGFの発現量は、有意に低下した。腫瘍内のTreg（Foxp3陽性リンパ球）数は、腫瘍の増大により増加したが、温熱処理によりその数は有意に低下した。3）ハイパーサーミアのEMTへの影響:ヒト膵癌細胞株と大腸癌細胞株を用いて、TGF-b刺激で誘導されるEMTに対する温熱処理の影響を検討:温熱処理はTGF-b刺激に先行して行なったが、温熱処理はTGF-b刺激により誘導される細胞の形態変化（紡錘形変化）を抑制しEMT上皮系マーカー（E-cadherin）発現低下を抑制した。間葉系マーカー（vimentin）発現亢進を認めた。【考察】本結果からは、温熱療法は各種免疫療法の効果を増強することが出来ると考えている。また、温熱療法は、EMTを抑制することで転移・浸潤を抑えている可能性がある

研究成果

• [雑誌論文] Phase I clinical trial of autologous NK cell therapy using novel expansion method in patients with advanced digestive cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Ishikawa T, Kokura S, Okayama T, Oka K, Ideno M, Sakai F, Kato A, Tanabe M13, Enoki T, Mineno J, Naito Y, Itoh Y, Yoshikawa T
  • 雑誌名: J Transl Med. 巻: 13(1) ページ: 277-290
  • DOI: 10.1186/s12967-015-0632-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor inoculation site affects the development of cancer cachexia and muscle wasting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Ishikawa T, Okayama T, Oka K, Adachi S, Mizushima K, Kimura R, Okajima M, Sakai H, Sakamoto N, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Takagi T, Kokura S, Naito Y, Itoh Y
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 137 ページ: 2558-2565
  • DOI: 10.1002/ijc.29620.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypersensitivity Reactions to Oxaliplatin: Identifying the Risk Factors and Judging the Efficacy of a Desensitization Protocol. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okayama T, Ishikawa T, Sugatani K, Yoshida N, Kokura S, Matsuda K, Tsukamoto S, Ihara N, Kuriu Y, Nakanishi M, Nakamura T, Kamada K, Katada K, Uchiyama K, Takagi T, Handa O, Konishi H, Yagi N, Naito Y, Otsuji E, Hosoi H, Miki T, Itoh Y.
  • 雑誌名: Clin Ther. 巻: 37(6): ページ: 1259-69
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2015.03.012. Epub 2015 Apr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adoptive Transfer of MAGE-A4 T-cell Receptor Gene-Transduced Lymphocytes in Patients with Recurrent Esophageal Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Ikeda H, Miyahara Y, Imai N, Ishihara M, Saito K, Sugino S, Ueda S, Ishikawa T, Kokura S, Naota H, Ohishi K, Shiraishi T, Inoue N, Tanabe M, Kidokoro T, Yoshioka H, Tomura D, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Katayama N, Shiku H
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 21(10) ページ: 2268-77
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1559. Epub 2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 inhibition increases the antitumor activity of adoptive T-cell therapy when carried out with naïve rather than differentiated T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Adachi S, Okayama T, Kokura S, Mizushima K, Doi T, Matsuyama T, Sakamoto N, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Takagi T, Naito Y, Itoh Y, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 33(5) ページ: 2545-52
  • DOI: 10.3892/or.2015.3815. Epub 2015 Feb 24
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 免疫細胞移入療法とハイパーサーミアの併用効果の検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古倉 聡 松山竜三、舟木 準、水野麻利、 柏木隆宏、出野美津子
  • 学会等名: 第２８回日本バイオセラピー学会学術集会
  • 発表場所: 川越東武ホテル
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-05
• [学会発表] The present state of the hyperthermia in Japan, and (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kokura
  • 学会等名: 6th ACHO and 31st JCTM
  • 発表場所: Fukui
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The immunologic hyperthermia to the advanced gastric cancer patient who refused the standard chemotherapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kokura, Naoyuki Sakamoto, Tetsuya Okayama, Mari Tanigawa, Mitsuko Ideno, Tatsuji Enoki
  • 学会等名: 6th ACHO and 31st JCTM
  • 発表場所: Fukui
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-06
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of thermal efficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaname Oka, Risa Bito, Kana Kawasaki, Yoshiaki Fuji Tatsuzo matsuyama, Tetsuya Okayama, Satoshi Kokura
  • 学会等名: 6th ACHO and 31st JCTM
  • 発表場所: Fukui
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-06
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫治療における温熱治療の併用効果について (2015)
  • 著者名/発表者名: 松山 竜三、舟木 準、岡 要 、川崎 佳奈 ,尾藤 里沙 、林 真琴 、古倉 聡
  • 学会等名: 第３２回日本ハイパーサーミア学会大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-09-04 – 2015-09-05
• [学会発表] The present state of the hyperthermia in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kokura,
  • 学会等名: The Second Regional Summit Forum of the International Progress of Radiotherapy and Hyperthermia
  • 発表場所: Zhengzhou(郑州市) China
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-19
  • 国際学会 / 招待講演