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2014 年度 実施状況報告書

アルツハイマー型認知症薬との類似性に着目したユズリミン類の網羅的合成と機能解明

研究課題

研究課題/領域番号 25350960
研究機関岡山大学

研究代表者

早川 一郎  岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (20375413)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード天然物化学 / 有機合成化学 / 構造活性相関 / ユズリミン類 / アセチルコリンエステラーゼ阻害活性
研究実績の概要

アルツハイマー型認知症の患者様に処方されるアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示す天然物として,リコポジウムアルカロイド類や,最近薬として上市されたガランタミンが知られている.申請者は報告されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と,生物活性と全合成が報告されていないユズリミン類の構造が非常に類似していることに着目した.そこで,非常に複雑な縮環構造を有し,多くの類縁体が存在するユズリミン類を網羅的に合成できる手法を開発し,ユズリミンライブラリーを構築する事を計画した.
昨年度までに,ユズリミン類に共通する全炭素骨格部分であるA-D環部分の構築法を確立した.平成26年度は引き続き全合成を目指し,1つの合成中間体から複素環部分が異なるさまざまなユズリミン類を合成できる,網羅的合成法の確立を検討した.すなわち,適切な位置に官能基を配置した環化前駆体を設計・合成し,この前駆体に対してStaudinger反応と続く分子内SN2反応を行ったところ,予想に反し,Bledt則に反する6-6-5員環が縮環した三環性イミニウム化合物が生成した.この三環性イミニウム化合物はユズリミン類の複素環部分であるAEF環部に対応し,水和すればヘミアミナール型,還元すればアミン型など,さまざまなユズリミン類に変換することができる中間体である.このようなBledt則に反する化合物が得られたことは大変興味深い.しかしながら,詳細に構造を解析した結果,この化合物の20位メチル基の立体化学は非天然型であった.来年度は20位メチル基の立体選択的導入と三環性イミニウム化合物のX線結晶構造解析を実施する.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画では,ユズリミン類の複素環部分をドミノ環化反応によって構築することを計画していた.しかし,予想に反して環化前駆体を合成する時点で一部の環化反応が自発的に進行した(当初,この時点では別の化合物が生成したと考えていた).これは官能基の配置が適切であったためであると考えられる.この化合物を塩基処理することによって2つ目の環化反応が進行したが,生成した化合物の詳細な構造解析を行ったところ,Bledt則に反する三環性イミニウム化合物であった.ユズリミン類の中でもBledt則に反する天然物は存在するが,合成によって得られたことは大変興味深い.また,この化合物は様々なユズリミン類へ変換できる可能性がある中間体である.以上のことから,本課題はおおむね順調に進展していると自己評価した.

今後の研究の推進方策

今年度得られた三環性イミニウム化合物は,20位のメチル基の立体化学は非天然型であった.そこでこの部分の構築を不斉ヒドロホウ素化反応によって立体選択性の逆転を検討する.また得られた三環性イミニウム化合物は通常は存在しない,Bledt則に反する構造である.その構造をより確実に決定するためにX線結晶構造解析を行う.Bledt則に反する構造が存在することは,有機化学的に大変興味深い.さらにこの三環性イミニウム化合物から,ユズリミン類のさまざまな複素環部分に対応する,アミナール型,アミン型,N-オキシド型への変換を検討する.

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Recent progress in the synthetic study of an antitumor marine macrolide aplyronine A and related molecules2015

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Hayakawa, Hideo Kigoshi
    • 雑誌名

      Heterocycles

      巻: 91 ページ: 1137-1155

    • DOI

      10.3987/REV-14-809

    • 査読あり
  • [学会発表] 抗腫瘍活性イソフラボン・グラジオビアニンAの構造活性相関研究2015

    • 著者名/発表者名
      畑中大成
    • 学会等名
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • 発表場所
      日本大学薬学部
    • 年月日
      2015-03-29 – 2015-03-29
  • [学会発表] アクチン脱重合活性物質アプリロニンAの第二世代合成研究2015

    • 著者名/発表者名
      齊藤啓太
    • 学会等名
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • 発表場所
      日本大学薬学部
    • 年月日
      2015-03-29 – 2015-03-29
  • [学会発表] アプリロニンA-スウィンホライドAハイブリッド化合物の合成研究2015

    • 著者名/発表者名
      小倉寛敬
    • 学会等名
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • 発表場所
      日本大学薬学部
    • 年月日
      2015-03-29 – 2015-03-29
  • [学会発表] グラジオビアニンAと微小管の相互作用解析研究2015

    • 著者名/発表者名
      塩田秀也
    • 学会等名
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • 発表場所
      日本大学薬学部
    • 年月日
      2015-03-27 – 2015-03-27
  • [学会発表] γ-チューブリン特異的阻害剤の探索と発見2015

    • 著者名/発表者名
      知念拓実
    • 学会等名
      日本農芸化学会2015年度大会
    • 発表場所
      岡山大学 津島キャンパス
    • 年月日
      2015-03-27 – 2015-03-27
  • [学会発表] 13-オキシインゲノールの全合成2015

    • 著者名/発表者名
      早川一郎
    • 学会等名
      日本薬学会 第135年会(神戸)シンポジウム「有機合成化学の若い力:今,いろんな有機化学が面白い Young Challengers in Synthetic Organic Chemistry: Diverse Organic Chemistry is Interesting!」
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-26
    • 招待講演
  • [学会発表] Total synthesis of 13-oxyingenol2014

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Hayakawa
    • 学会等名
      公益財団法人サントリー生命科学財団 生有研シンポジウム「天然物有機化学-分子の力を引き出す-」Chemistry of natural products -Power of the molecules-(英語講演)
    • 発表場所
      サントリー研究センター
    • 年月日
      2014-11-17 – 2014-11-17
    • 招待講演
  • [学会発表] 抗腫瘍性イソフラボン・グラジオビアニンAの構造活性相関研2014

    • 著者名/発表者名
      畑中大成
    • 学会等名
      第30回若手化学者のための化学道場
    • 発表場所
      鷲羽山下電ホテル
    • 年月日
      2014-08-29 – 2014-08-29
  • [学会発表] 天然物合成を起点としたケミカルバイオロジーツールの開発研究2014

    • 著者名/発表者名
      早川一郎
    • 学会等名
      新学術領域「天然物ケミカルバイオロジー」第5回若手研究者ワークショップ
    • 発表場所
      名古屋大学理学部
    • 年月日
      2014-05-29 – 2014-05-29
    • 招待講演
  • [産業財産権] 微小管重合阻害剤2014

    • 発明者名
      臼井健郎・木越英夫・早川一郎・知念拓実・塩田秀也
    • 権利者名
      臼井健郎・木越英夫・早川一郎・知念拓実・塩田秀也
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2014-267073
    • 出願年月日
      2014-12-29

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公開日: 2016-05-27  

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