| 研究課題/領域番号 |
25350976
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
千葉 順哉 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (50436789)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | シアル酸 / 医薬品探索 / アニオン / スルホクリック反応 / アシルスルホンアミド / スルホニルアジド / チオアミド / スルホニルアミジン |
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| 研究実績の概要 |
２年度目となる平成２６年度は、初年度に合成を達成したノイラミニダーゼ阻害薬候補化合物について、それらのノイラミニダーゼに対する阻害活性評価を行うとともに、初年度に引き続き候補化合物の拡充に努めた。
１. 「光化学プローブを用いた新規阻害活性評価法の開発」・・・本研究室で展開している光アフィニティー法を利用して、ノイラミニダーゼと阻害薬候補の相互作用を簡便に見積もる新規評価法を開発した。この方法による評価では、初年度に合成した阻害薬候補全てがノイラミニダーゼと相互作用することを確認出来た。現時点では相互作用の強さについて詳細に検討することが困難であったため、蛍光法による評価も並行して行うことにした。
２. 「蛍光法による阻害活性評価」・・・蛍光分子 MUNANA を用いた活性評価法を利用して、ノイラミニダーゼと新薬候補化合物との50%阻害濃度（IC50）を求めた。この評価法からも、初年度に合成した全ての化合物がノイラミニダーゼと特異的に相互作用することが確認出来た。しかしながらそれらのノイラミニダーゼに対する会合力が、ザナミビルと比較して弱いことが判明した。
３. 「会合力を強めるための展開」・・・新薬候補化合物のザナミビルに対する会合力を高めるために、まずはザナミビルの化学構造を参考にして、４位のヒドロキシ基をグアニジノ基に官能基変換することにした。市販のザナミビルを出発原料にしてC1位の誘導化を行い、新たないくつかの阻害薬候補を合成した。MUNANA を用いて会合力を評価したところ、アシルスルホンアミド骨格をもつ新薬候補のいくつかが、ザナミビルに匹敵する nM オーダーの IC50 を示した。今後、C1位の化学構造を多様化することで、ザナミビルよりも強くノイラミニダーゼと相互作用する新薬候補を探索できる土台を築くことができた。
以上の結果を基にして、特許出願２件を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度に予定していた「合成した新薬候補とノイラミニダーゼとの相互作用評価」と「さらなる新薬候補の拡充」について、どちらも計画通り達成することができたため。
「合成した新薬候補とノイラミニダーゼとの相互作用評価」では２つの手法（光アフィ二ティー法および蛍光法）により相互作用を評価した。どちらの評価法からも、新薬候補化合物とノイラミニダーゼが相互作用していることを確認できた。さらに蛍光法では、その相互作用の強さも比較することができた。
「さらなる新薬候補の拡充」では、相互作用評価から得られた結果をもとに、より強くノイラミニダーゼと相互作用する骨格へと展開することができた。これにより、ザナミビルに匹敵する会合力を示す候補化合物をいくつか作成することに成功した。今後にむけて、ザナミビルを凌駕する新規化合物を探索する土台を作ることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
１. ザナミビル骨格を基本構造に据えたC1位変換ライブラリーの拡充
４位にグアニジノ基を導入した新薬候補化合物が将来的に有望であることが判明したため、この骨格を基本構造として、C1位の構造を多様化させつつ、候補ライブラリーを拡充して行く。その際、in Silico を利用した構造探索を行うとともに、細胞表面糖鎖の化学構造を参考に、導入する骨格を設計する。
２. 会合様式の確定と阻害定数（Ki）の決定
蛍光法を用いた解析から、ノイラミニダーゼと阻害剤の会合様式を推定する。そして、それぞれの候補化合物の阻害定数 Ki を決定する。
３. 多価性構造への展開
より強くノイラミニダーゼと相互作用する化合物への展開として、１分子内にいくつもの阻害剤構造を導入する方法（多価性構造）がある。本研究で開発されたノイラミニダーゼと強く相互作用する骨格を、さらに多価性構造へと展開し、ノイラミニダーゼと強力に相互作用する化合物へと展開する。
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