研究課題
レスベラトロールのアザ誘導体（ARVD）による細胞増殖抑制効果に対するMIFのアポトーシス回避機構を評価するために、2種のがん細胞株におけるMIFのノックダウン株を作成したところ、これらの新規細胞株ではARVD感受性の亢進が見られたことから、MIFはARVDの活性酸素による細胞毒性から細胞を保護する作用をもつという仮説が裏付けられた。また、コントロールのA549株と比べて、MIFをノックダウンしたA549の方が、アポトーシス誘導キナーゼ(JNK)のリン酸化の亢進が顕著に認められた。このことから、MIFは本来、NFkBを活性化し、さらに下流に存在するJNKの活性（リン酸化）を抑制することにより、アポトーシスを回避する機構が示唆された。これらの結果を踏まえて、ARVD添加後にi. NFkBと特異的配列DNAとの結合能のゲルシフトアッセイによる評価、ii. Elisaによる培地中へのMIFの分泌量の定量を行った。i.より、コントロールのA549細胞ではNFKBと特異的DNAとの間にみられた顕著な結合能が、MIFのノックダウン株では認められず、MIFがNFkBのアポトーシス抑制機構を直接制御していることがわかった。また、iiではMIFの分泌量には変化が認められず、ARVD(ROS)がMIFをup-regulateする可能性は否定された。新規ARVDとして、活性酸素を生成させやすくするべく水酸基を増やしたもの、-OHを-OMeに変えて細胞透過性を高めたものなど、これまでに多数合成された化合物については、既存のARVDより高い細胞増殖抑制効果を示すものは得られなかった。一方、レスベラトロールと骨格を異にする構造をもつポリフェノールの中に、高い細胞増殖抑制効果を示すものが多数見つかった。これらの化合物の細胞毒性は予想に反して、活性酸素よりもむしろ細胞周期や細胞シグナル伝達への影響によることがわかった。現在それらの作用機序の解析結果をまとめている。
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Archives of Pharnacal Research
巻: 未定 ページ: 未定
10.1007/s12272-016-0741-9
http://www.med.kindai.ac.jp/genom/info.html
