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2013 年度 実施状況報告書

De novoピリミジン生合成経路を標的とした新規抗癌剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25350981
研究種目

基盤研究(C)

研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

川谷 誠  独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 専任研究員 (50391925)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードがん / 抗がん剤
研究概要

ピリミジン塩基を新規に合成するde novoピリミジン生合成経路は、増殖が盛んながん細胞で亢進していることから、薬剤標的として有望である。一方、申請者はこれまで、de novoピリミジン生合成経路を強力かつ選択的に阻害する低分子化合物DI-01を見出してきた。本研究は、DI-01をシード化合物としてde novoピリミジン生合成経路を標的とした新規抗がん剤を開発することを目的とする。本年度は主にDI-01のin vitroにおける作用解析を行った。
1. DI-01の標的分子に対する結合・阻害様式を明らかにする目的で、DI-01と標的分子の複合体のX線結晶構造解析を行った。その結果、複合体の結晶化に成功し、DI-01の標的分子に対する結合様式を分子レベルで明らかにすることができた。
2. 由来の異なるさまざまなヒト培養がん細胞に対するDI-01の効果を調べた結果、DI-01はほとんどのがん細胞に対してnMオーダーで増殖を阻害する一方、骨肉腫細胞に対してはあまり効果を示さないことがわかった。DI-01とさまざまな既存抗がん剤を併用処理してがん細胞増殖阻害効果を調べた結果、DI-01はいくつかの既存抗がん剤と相乗作用を示すことを見出した。
3. DI-01の誘導体展開と大量供給を目的に、DI-01の全合成を行った。その結果、3工程で収率がおよそ60%の合成ルートを確立した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度に計画した実験はほとんど予定通り遂行できたため。

今後の研究の推進方策

本年度はおおむね予定通り進展しているため、今後も計画通り進める。

次年度の研究費の使用計画

X線結晶構造解析実験が計画よりうまく進んだので、物品費が残額分未使用になった。
この残額は次年度の物品費として使用する予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Affinity-based target identification for bioactive small molecules2014

    • 著者名/発表者名
      Kawatani M., and Osada H.
    • 雑誌名

      MedChemComm

      巻: 5 ページ: 277-287

    • DOI

      10.1039/C3MD00276D

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular target identification of a novel fungal metabolite, pyrrolizilactone, by phenotypic profiling systems2013

    • 著者名/発表者名
      Futamura Y., Kawatani M., et al.
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 14 ページ: 2456-2463

    • DOI

      10.1002/cbic.201300499

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stabilization of tooth movement by administration of reveromycin A to osteoprotegerin-deficient knockout mice2013

    • 著者名/発表者名
      Yabumoto T., Miyazawa K., Tabuchi M., Shoji S., Tanaka M., Kadota M., Yoshizako M., Kawatani M., et al.
    • 雑誌名

      Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop.

      巻: 144 ページ: 368-380

    • DOI

      10.1016/j.ajodo.2013.04.016

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pyrrolizilactone, a new pyrrolizidinone metabolite produced by a fungus2013

    • 著者名/発表者名
      Nogawa T., Kawatani M., et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot.

      巻: 66 ページ: 621-623

    • DOI

      10.1038/ja.2013.55

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Isolation of new polyketide metabolites, linearolides A and B, from a Streptomyces sp. RK95-742013

    • 著者名/発表者名
      Ueki M., Koshiro N., Aono H., Kawatani M., et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot.

      巻: 66 ページ: 333-337

    • DOI

      10.1038/ja.2013.19

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dual structure-activity relationship of osteoclastogenesis inhibitor methyl gerfelin based on TEG scanning2013

    • 著者名/発表者名
      Kanoh N., Suzuki T., Kawatani M., et al.
    • 雑誌名

      Bioconjug. Chem.

      巻: 24 ページ: 44-52

    • DOI

      10.1021/bc3003666

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Creation of novel reveromycin derivatives by alcohol added fermentation2013

    • 著者名/発表者名
      Nogawa T., Takahashi S., Sekiyama Y., Takagi H., Uramoto M., Koshino H., Kawatani M., et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot.

      巻: 66 ページ: 247-250

    • DOI

      10.1038/ja.2012.115

    • 査読あり
  • [学会発表] Identification of a target for collismycin A, a cytotoxic microbial product, by proteomic profiling2013

    • 著者名/発表者名
      Kawatani M. et al.
    • 学会等名
      AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      20131019-20131023
  • [学会発表] Chemical array screening for matrix metalloproteinase-9 inhibitors2013

    • 著者名/発表者名
      川谷誠 他
    • 学会等名
      第72回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜、パシフィコ横浜
    • 年月日
      20131003-20131005
  • [学会発表] 糸状菌由来新規抗がん活性物質pyrrolizilactoneの標的同定2013

    • 著者名/発表者名
      川谷誠 他
    • 学会等名
      第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      京都、国立京都国際会館
    • 年月日
      20130612-20130614
  • [学会発表] Target identification of pyrrolizilactone, a new cytotoxic fungal metabolite2013

    • 著者名/発表者名
      Kawatani M., et al.
    • 学会等名
      The second symposium - RIKEN-Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology
    • 発表場所
      Saitama, RIKEN
    • 年月日
      20130415-20130417
  • [学会発表] 癌骨転移抑制剤のケミカルバイオロジー研究

    • 著者名/発表者名
      川谷誠、長田裕之
    • 学会等名
      第16回癌と骨病変研究会
    • 発表場所
      東京、千代田放送会館
    • 招待講演

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公開日: 2015-05-28  

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