De novoピリミジン生合成経路を標的とした新規抗癌剤の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25350981
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 川谷 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (50391925)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん / 抗がん剤

研究実績の概要

ピリミジン塩基を新規に合成するde novoピリミジン生合成経路は、増殖が盛んながん細胞で亢進していることから、薬剤標的として有望である。一方、申請者はこれまで、de novoピリミジン生合成経路を強力かつ選択的に阻害する低分子化合物DI-01を見出してきた。本研究は、DI-01をシード化合物としてde novoピリミジン生合成経路を標的とした新規抗がん剤リードを開発することを目的とする。本年度は主にDI-01の構造最適化を行った。
前年度までの薬物動態解析の結果より、DI-01は溶解性が低くかつ代謝的に不安定なため、経口バイオアベイラビリティーが低いことがわかった。そこで、DI-01の溶解性および代謝安定性の向上を目的に100種以上のDI-01誘導体を合成した。構造活性相関解析を行った後、活性を保持していた誘導体について、in vitro溶液沈殿法を用いた溶解性試験およびミクロソーム画分（ヒト、マウス、ラット）を用いたin vitro代謝安定性試験を実施した。その結果、2つの有望化合物を見出した。DI-146は、DI-01と比べ代謝安定性は向上しなかったが、活性および溶解性が向上した。DI-148は、DI-01と比べ活性がやや落ちるものの、溶解性および代謝安定性が顕著に向上した。
DI-148をラットに経口あるいは静脈内投与し、血中濃度の経時変化を測定して各種薬物動態パラメータを算出した。その結果、DI-148はDI-01と比べ、経口バイオアベイラビリティーが大幅に向上した（F = 32%）。このように、DI-01の一連の構造最適化により、薬物動態の改善が認められたDI-148を創製することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a novel compound that inhibits osteoclastogenesis by suppressing nucleoside transporters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama S., Sugino K., Sasazawa Y., Nakano Y., Aono H., Morishita K., Kawatani M., Umezawa K., Osada H., and Simizu S.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unantimycin A, a new neoantimycin analogue isolated from a microbial metabolite fraction library. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lim C. L., Nogawa T., Okano A., Futamura Y., Kawatani M., Takahashi S., Ibrahim D., and Osada H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ja.2015.124.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An overproduction of astellolides induced by genetic disruption of chromatin remodeling factors in Aspergillus oryzae. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Y., Kawatani M., Futamura Y., Osada H., and Koyama Y.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 69 ページ: 4-8
  • DOI: 10.1038/ja.2015.73.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reveromycin A administration prevents alveolar bone loss in osteoprotegerin knockout mice with periodontal disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M., Miyazawa K., Tabuchi M., Tanaka M., Yoshizako M., Minamoto C., Torii Y., Tamaoka Y., Kawatani M., Osada H., Maeda H., and Goto S.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 ページ: 16510
  • DOI: 10.1038/srep16510.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuritogenic activity of tetradecyl 2, 3-dihydroxybenzoate is mediated through IGF-1 receptor/PI3K/MAPK signaling pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tang R., Gao L., Kawatani M., Chen J., Cao X., Osada H., Xiang L., and Qi J.
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol. 巻: 88 ページ: 326-334
  • DOI: 10.1124/mol.115.097758.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ケミカルバイオロジーと新規分子標的薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、長田裕之
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 73 ページ: 1273-1280
• [雑誌論文] 分子標的同定の実例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井本正哉、川谷誠
  • 雑誌名: CSJカレントレビュー19 巻: - ページ: 1273-1280
• [学会発表] Chemical array screen identifies a novel MMP inhibitor NPDK-18 that suppresses tumor cell migration (2015)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, Yasumitsu Kondoh, Kaori Honda, Tomomi Sekine, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2015-11-05 – 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] MorphoBaseおよびChemProteoBaseを用いたGN39482の標的同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青野晴美、川谷誠、二村友史、室井誠、峯岸秀充、中村浩之、長田裕之
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山、松山全日空ホテル
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-12
• [学会発表] Identification of matrix metalloproteinase inhibitors by chemical arrays (2015)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, Yasumitsu Kondoh, Kaori Honda, Tomomi Sekine, Yoshiki Yamaguchi, Naoyuki Taniguchi, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: RIKEN-Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology 4th Annual Symposium
  • 発表場所: 神戸、ニチイ学館 神戸ポートアイランドセンター
  • 年月日: 2015-05-11 – 2015-05-14
  • 国際学会