恒常性維持機構の破綻としての精神疾患研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25350989
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 高雄 啓三 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 特任准教授 (80420397)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 行動解析 / 統合失調症 / 歯状回 / バイオインフォマティクス / 光遺伝学

研究概要

本研究では、精神疾患を恒常性維持機構の破綻としてとらえ、精神疾患動物モデルおよびバイオインフォマティクス手法を活用し、精神疾患の中間表現型候補である非成熟歯状回の分子メカニズムの解明、さらにその治療法として成熟度を正常化させる手法の開発を行うことを目的としている。
これまでに精神疾患様の行動異常を示す Shn2 KO マウスをモデルとして、バイオインフォマティクス手法を活用して海馬歯状回の成熟度に変化を与えるような薬物の探索を行い、複数の候補物質を得ている。そのうちのいくつかについて実際に Shn2 KO マウスに投与を行い、Shn2 KO マウスで見られる行動異常が改善されるかどうか検討を行った。
また、神経細胞には活動の強弱によりシナプス強度や神経細胞そのものの興奮性が変化する「ホメオスタティック可塑性」という現象があることが知られている。光遺伝学による歯状回神経細胞の興奮性操作によってホメオスタティック可塑性が起これば、歯状回の脱成熟についても変化を引き起こすことができると考えられる。本年は、Cre-loxPシステムを用いて光感受性タンパク質 (チャネルロドプシン2: ChR2、ハロロドプシン: NpHR) を歯状回に発現させたマウスを得ることができた。また、これらのマウスの歯状回に in vivo で局所光照射刺激するためのシステムもセットアップも完了した。今後、これらのシステムを用いて歯状回神経細胞の興奮性を選択的に亢進もしくは抑制し、歯状回神経細胞の興奮性の変化が行動にどのような影響を与えるか、また歯状回神経細胞の成熟度にどのような影響を与えるかを検討する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究実施計画では、歯状回成熟度を調節する薬物の in silico スクリーニングと光遺伝学による in vivo 刺激のためのシステムのセットアップ、そして光遺伝学実験用のマウスの用意であった。これらについては全て本年度の研究によって達成されている。よって本研究は現在までのところおおむね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

本年度に実施した in silico スクリーニングに基づき、 in vivo の動物モデルによって検証と最適化を行う。薬物および実験操作の in silico 探索は引き続き行う。また、本年度セットアップした光遺伝学のシステムを用いて歯状回神経細胞の興奮性を選択的に亢進もしくは抑制し、歯状回神経細胞の興奮性の変化が行動にどのような影響を与えるか、また歯状回神経細胞の成熟度にどのような影響を与えるかを検討する。

次年度の研究費の使用計画

光遺伝学に用いるマウスの用意がすぐにできれば大規模な繁殖を行い、次年度に予定されていた実験の一部をする可能性があったため、マウスの繁殖飼育および光遺伝学実験の消耗品のための予算について余裕を持って計上していた。研究の進展は当初の予定通り進んでおり、本年度中に大規模なマウスの繁殖を行うことはなくなったため、そのために計上していた予算は次年度に使用することとなった。
本年度予算の次年度使用額については、次年度の予算と合わせ光遺伝学に用いるマウスの大規模な繁殖と、光遺伝学の実験のための消耗品に用いる。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted deletion of the C-terminus of the mouse adenomatous polyposis coli tumor suppressor results in neurologic phenotypes related to schizophrenia (2014)
  • 著者名/発表者名: Onouchi T., Kobayashi K., Sakai K., Shimomura A., Smits R. Sumi-Ichinose C., Kurosumi M., Takao K., Nomura R., Iizuka-Kogo A., Suzuki H., Kondo K., Akiyama T., Miyakawa T., Fodde R., Senda T.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contextual and cued fear conditioning test using a video analyzing system in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoji H., Takao K., Hattori S., Miyakawa T.
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3791/50871.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Behavioral Analysis of Cluster of Differentiation 47 Knockout Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H., Takao K, Matozaki T., Ohnishi H., Miyakawa T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of BRINP1 in mice causes increase of hippocampal neurogenesis and behavioral alterations relevant to human psychiatric disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M., Nakatani T., Koda T., Matsumoto K., Ozaki R., Mochida N., Takao K., Miyakawa T., Matsuoka I.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice lacking collapsin response mediator protein 1 manifest hyperactivity, impaired learning and memory, and impaired prepulse inhibition (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N., Takahashi A., Takao K., Yamamoto T., Kolattukudy P., Miyakawa T., Goshima Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2013.00216
• [雑誌論文] PRICKLE1 interaction with SYNAPSIN I reveals a role in autism spectrum disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Paemka L., Mahajan V.B., Skeie J.M., Sowers L.P., Ehaideb S.N., Gonzalez-Alegre P., Sasaoka T., Tao H., Miyagi A., Ueno N., Takao K., Miyakawa T., Wu S., Darbro B.W., Ferguson P.J., Pieper A.A., Britt J.K., Wemmie J.A., Rudd D.S., Bassuk A.G.,et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Point mutation in syntaxin-1A causes abnormal vesicle recycling, behaviors, and short-term plasticity (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y., Katayama N., Takeuchi K., Togano T., Ito R., Sato M., Yamazaki M., Abe M., Sato T., Oda K., Yokoyama M., Takao K., Fukaya M., Miyakawa T., Watanabe M., Sakimura K., Manabe T., Igarashi M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 ページ: 34906～19
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.504050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic overload of SEPT4, a parkin substrate that aggregates in Parkinson's disease, causes behavioral alterations but not neurodegeneration in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara N., Yamakado H., Morita T., Hattori S., Takao K., Miyakawa T., Takahashi R., Kinoshita M.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immature dentate gyrus: an endophenotype of neuropsychiatric disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Hagihara H., Takao K., Walton NM., Matsumoto M., Miyakawa T.
  • 雑誌名: Neural Plasticity 巻: 2013 ページ: -
  • DOI: 10.1155/2013/318596
  • 査読あり
• [雑誌論文] ENU-mutagenesis mice with a non-synonymous mutation in Grin1 exhibit abnormal anxiety-like behaviors, impaired fear memory, and decreased acoustic startle response (2013)
  • 著者名/発表者名: Umemori J., Takao K., Koshimizu H., Hattori S., Furuse T., Wakana S., Miyakawa T.
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2013)
  • 著者名/発表者名: 昌子浩孝, 萩原英雄, 高雄啓三, Noah M. Walton, 松本光之, 宮川剛
  • 雑誌名: 基礎心理学研究 巻: 32 ページ: 1～19
• [学会発表] Immature dentate gyrus, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takao K., Hagihara H., Ohira K., Shoji H., Hattori S., Koshimizu H., Umemori J., Takagi T., Ishii S., Miyakawa T.
  • 学会等名: 12th Annual MCCS (The Molecular and Cellular Cognition Society) meeting
  • 発表場所: San Diego(U.S.A)
  • 年月日: 20131107-20131108
• [学会発表] Immature dentate gyrus, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice
  • 著者名/発表者名: Takao K., Hagihara H., Ohira K., Shoji H., Hattori S., Koshimizu H., Umemori J., Takagi T., Ishii S., Miyakawa T.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego(U.S.A)
• [学会発表] Dysregulation of BDNF-MAPK signaling pathway in the hippocampus of mice with “immature dentate gyrus”
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H., Ohira K., Hagihara H., Takao K., Takagi T., Kataoka M., Ishii S., Takahashi M., Miyakawa T.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego(U.S.A)
• [学会発表] Dysregulation of BDNF-MAPK signaling pathway in the hippocampus of mice with “immature dentate gyrus”
  • 著者名/発表者名: 小清水 久嗣, 大平 耕司, 萩原 英雄, 高雄 啓三, 高木 豪, 片岡 正和, 石井 俊輔, 高橋 正身, 宮川 剛
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
• [学会発表] "Immature dentate gyrus" , a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice
  • 著者名/発表者名: 高雄 啓三, 萩原 英雄, 大平 耕司, 昌子 浩孝, 服部 聡子, 小清水 久嗣, 梅森 十三, 高木 豪, 石井 俊輔, 宮川 剛
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
• [学会発表] The effects of in utero exposure to amorphous nanosilica particles on neonatal emotional functions
  • 著者名/発表者名: 森下 裕貴, 吉岡 靖雄, 高雄 啓三, 吾郷 由希夫, 佐藤 宏祐, 野尻 奈央, 田中 智大, 田熊 一敞, 角田 慎一, 松田 敏夫, 宮川 剛, 東阪 和馬, 堤 康央
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
• [学会発表] Functional studies of the CDKL5 , a causative gene for neurodevelopmental disorders, by interactome screening and loss-of-function analyses
  • 著者名/発表者名: 奥田 耕助, 渡邉 紀, 小林 静香, 真鍋 俊也, 高雄 啓三, 宮川 剛, 深谷 昌弘, 阪上 洋行, 西岡 朋生, 天野 睦紀, 貝淵 弘三, 水口 雅, 田中 輝幸
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
• [学会発表] Behavioral phenotypes of IL1RAPL1 knockout mice
  • 著者名/発表者名: 安村 美里, 吉田 知之, 高雄 啓三, 山崎 真弥, 阿部 学, 植村 健, 宮川 剛, 崎村 建司, 三品 昌美
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
• [学会発表] Analysis of Cortical Development in Mice Lacking DBZ
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志, 岡本 昌之, 駒田 致和, 小山 佳久, 高雄 啓三, 宮川 剛, 片山 泰一, 伊藤 彰, 佐藤 真, 遠山 正彌
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
• [図書] 改訂第3版 脳神経科学イラストレイテッド (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛, 高雄啓三
  • 総ページ数: 395 (258-268)
  • 出版者: 羊土社