| 研究課題/領域番号 |
25410038
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 静岡大学 |
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研究代表者 |
依田 秀実 静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (20201072)
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| 研究分担者 |
高橋 雅樹 静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (30313935)
仙石 哲也 静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (70451680)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | イサチン / アミドアリル化 / 不斉触媒 / 立体選択性 |
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| 研究概要 |
3-hydroxyoxindole骨格を持つ化合物群が、有用かつ強い生理活性を発現することが新たに突き止められたため、従来法では不可能な水溶液中での弱い相互作用、あるいは前例の無い有機分子触媒的反応に基づく新たな骨格構築法の開発とその合成戦略について検討した。
まず初めに、3-hydroxyoxindole類の基本骨格の構築について調査した。一般的な骨格構築法としてGrignard試薬等の強い求核剤による反応が考えられる。本研究では、弱い求核種であるアリル系求核種を採用することとした。その際の不斉導入法としてキラル配位子である(S)-i-Pr-pyboxを利用し、官能基を持つβ-アミドアリルすずを用いた N-メチルイサチンのアリル化について検討した。Lewis酸触媒(10 mol%)としてSc(OTf)3やYb(OTf)3を用い、(S)-i-Pr-pyboxとの錯体を不斉触媒として用いたところ、ほぼ定量的に反応が進行しホモアリルアルコールを与えたが、エナンチオ選択性は10% ee程度であった。ところが、In(OTf)3 由来の錯体を10 mol%用いたところ、劇的にエナンチオマー過剰率が向上し84% eeにて期待する生成物を与えることが分かった。
次に他の配位子を用いたアリル化について検討した。(3aS,8aR)-inda-pyboxを用いた系ではエナンチオ選択性が若干向上し、88% eeにてアリル化体が生成した。さらに不斉配位子として(S)-Ph-pyboxを用いたところ、驚くことに立体選択性は97% eeまで向上した。反応溶媒をアセトニトリルに変更したところ、さらに98% eeまで向上することが明らかとなった。
このように極めて高い立体選択性と化学収率を達成することができたため、次年度以降はこの反応の汎用性や反応機構についての詳細を検討することとした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
3-hydroxyoxindole骨格については、最近数年間で極端に多くの反応開発や合成報告がなされるようになった。これはカルボニルα-位に水酸基を持つ骨格が優れた生理作用を有することのみならず、重要なインドール誘導体への官能基変換が容易であることも否定できない。
一般的にα-メチレン-γ-ブチロラクトン骨格を有する化合物は強力なMichael 受容体として機能し、抗癌活性や抗炎症活性作用を示すことが知られているため、この骨格と2-オキシインドール骨格を複合化したスピロラクトン型オキシインドール骨格の構築に強い興味を持った。これらの骨格は、 Heindel等によって薬理活性調査がなされており、それによると、5-ヨードスピロラクトンのラセミ体が鼻咽頭癌や P-388リンパ性白血病に対する阻害活性を示すと報告されている。
そこで、β-アミドアリルすずを用いた触媒的不斉アミドアリル化反応をイサチンに対し適用する不斉合成法について新たに検討した。その結果、研究実績の概要で述べたように、不斉配位子として(S)-Ph-pyboxを用いIn(OTf)3と錯体を形成後、官能基を持つβ-アミドアリルすずによるN-メチルイサチンのアリル化を行ったところ、触媒量(10 mol%)で、驚くべき立体選択性(98% ee)を達成することに成功した。
この結果はこの分野の研究成果としては画期的であり、反応の汎用性や機構を詳細に検討する必要性があるとともに、将来的には鼻咽頭癌や P-388 リンパ性白血病に対する阻害活性剤の更なる探索としての応用面も期待される。
以上のことより、評価を「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の検討課題は次の通りである。まず、
(1)求核種として用いるβ-アミドアリルすずの置換基に関する適用性について検討したい。すなわち、窒素原子上の芳香族置換基による効果(嵩高い場合や電子的効果の期待される官能基等で置換された化合物等の使用)である。これにより求核剤の汎用性の確認ができることになる。
(2)本反応は現在N上がメチル基で置換されたイサチンを使用しているが、今後は様々な置換基(長鎖脂肪族や芳香族系）で置き換わった化合物群の挙動についても検討したい。これにより求核反応を受ける基質の適用性が理解できる。
(3)次にアリル化体を利用したスピロラクトンへの変換を試みたい。アリル化体の環化反応では、一般的に水溶液中での弱い相互作用を利用した酸性条件による場合がほとんどである。一方、反応サイトはベンジル位であるためにラセミ化を伴いやすいことも事実である。そこで詳細にこの環化反応について検討したい。前述の強い生理活性を持つスピロラクトン型オキシインドール合成において、生成物の高い光学純度の確保は、避けて通ることのできない課題であるとともに、本研究の核心的課題であるとも考えている。
(4)次年度検討することが可能かは明らかではないが、将来的には本反応の詳細な機構についても調査をする必要性があることは言うまでもない。最終的には、反応機構を理解した上で、他の基質への高エナンチオ選択的合成法をも確立したい。
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