| 研究課題/領域番号 |
25410118
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
門田 功 岡山大学, 自然科学研究科, 教授 (30250666)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 海洋産天然物 / ポリ環状エーテル / シガトキシン / エニグマゾール / ダクチロライド / 分子内アリル化 / 閉環メタセシス / 全合成 |
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| 研究実績の概要 |
近年、海洋生物が生理活性天然物の宝庫として注目を集めている。中でも渦鞭毛藻類が生産するポリ環状エーテルは、その特異な構造と生理活性から多くの化学者の注目を集めてきた。その一つであるシガトキシンは食物連鎖によって食用魚に蓄積され、年間五万人以上という大規模な食中毒を引き起こす。一方、類似の構造を有するタムラミドＡは、他のポリ環状エーテルの活性を阻害するものの、全く毒性を示さない。これらポリ環状エーテルは神経細胞のイオンチャンネルに作用していると考えられており、その活性発現機構について興味が持たれているとともに、チャンネル研究のための分子プローブとしても注目されている。しかし、多くは超微量成分であるため、十分な研究が行われていないのが実情である。また、最近になって海綿の一種から単離されたエニグマゾールAは新規なホスフォマクロライド構造であり、様々なヒトガン細胞に対して顕著な増殖阻害活性を示すことから新規な医薬品リード化合物として興味が持たれている。
本研究では、分子内アリル化反応によるエーテル環形成を伴う収束的な分子構築法を基盤とし、これら希少天然物の量的供給を目指す。欧米では、複雑な構造を有する天然物を基盤とする医薬品開発研究がすでに本格化しており、我が国においても新規な医薬シーズを発掘していくためには、分子の複雑さにとらわれない、力量ある分子構築法の確立が重要な課題となっている。本研究によって化学合成による高活性な天然物の実用的合成法を確立することができれば、分子プローブ創成や標的タンパクの同定および活性発現機構の解明が可能となり、さらには生体機能解明や新規な治療薬開発への応用など、様々な分野への波及効果が期待できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究において、標的化合物の一つであったタムラミドＡについてその全合成を完了している。この成果は、我々が用いているポリ環状エーテル合成法が有効な方法であることを示すものである。シガトキシンCTX3Cについては、既に合成を完了しているABCDE環部およびHIJKLM環部についてさらなる検討を行い、より効率の良い合成ルートを確立することができた。これによって、全合成に必要な量の合成中間体を供給することができる。また、合成した両フラグメントを連結するためのモデル実験としてEFGH環部の合成について検討し、候補となる複数の合成ルートを確立することができた。海洋産のマクロライド類については、それぞれ重油夫な合成中間体の立体選択的合成をほぼ完了しており、連結についての検討を行う段階にある。
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| 今後の研究の推進方策 |
シガトキシンCTX3Cについては、A-E環部フラグメントについては現時点で十分な量を合成することができているが、H-M環部については大量合成の途上であり、これをまず終了させる。同時に、両フラグメント連結のためのモデル実験であるEFGH環部の合成について得られたデータを分析し、最適なルートを用いて実際の全合成に活用する。そのためには、ごく小スケールでの反応操作が行えるかが重要な評価ポイントになる。次に海洋産マクロライドである。エニグマゾールおよびダクチロライドの合成を進める。これらの化合物については、合成中間体の合成をほぼ完了しているが、立体選択性や収率の点でまだ改良の余地が残されているため、条件検討を重ねて最適なルートを確立する。エニグマゾールについてはオキサゾール環部分の効率的な合成、ダクチロライドについては分子に多数存在するオレフィンの立体制御が現時点での課題であり、これらを解決しつつ全合成を目指す。
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