| 研究課題/領域番号 |
25430054
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
佐藤 準一 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30274591)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | C9orf72 / ALS / FTD / 結合タンパク質 / 標的遺伝子 / 分子ネットワーク / バイオインフォマティクス / AGTPBP1 |
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| 研究実績の概要 |
【目的・方法】神経難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭型認知症(FTD)はしばしば合併し、近年両者に共通する遺伝子変異としてC9orf72遺伝子非翻訳領域のGGGGCC リピート異常伸長変異(数千コピー)が同定された(C9ALS/FTD)。C9ALS/FTDの発症機序としてハプロ不全, 核内RNA凝集体・細胞質DPRタンパク蓄積が提唱されているが、いずれも複雑な病態を十分に説明出来ない。本研究ではC9リピートRNA結合タンパクプロテオーム, C9ALS iPSC由来運動ニューロントランスクリプトーム, C9ALS運動ニューロントランスクリプトームのデータを再解析し、分子ネットワークを明らかにした。またCOXPRESdb(coxpresdb.jp)を用いてC9共発現遺伝子としてAGTPBP1(NNA1)を同定し、その発現分布を解析した。【結果】C9リピートRNA結合タンパクはRNA processing, protein synthesisパスウェイと関連していた。C9ALS iPSC由来運動ニューロンでは、ECM remodeling遺伝子群が発現低下していた。C9ALS運動ニューロンでは、RNA processing, protein synthesisの遺伝子群の発現異常を認めた。また培養細胞でC9とAGTPBP1の結合と共局在を確認した。【結論】C9ALSオミクスデータの解析より、C9リピート異常伸長はpost-transcriptional RNA processingの異常を惹起し、ECMや細胞骨格のホメオスターシス破綻を来たして神経変性を惹起する可能性が示唆された。AGTPBP1は軸索損傷時に運動ニューロンで発現誘導され、オートファジーの制御にも関与している。AGTPBP1はC9orf72の正常機能を調節し、神経細胞生存維持に働いている可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究により、新しい知見として(1)C9ALSオミクスデータの解析より、C9リピート異常伸長はpost-transcriptional RNA processingの異常を惹起し、ECMや細胞骨格のホメオスターシス破綻を来たして神経変性を惹起する可能性が示唆された(Satoh J et al. J Centr Nerv syst Dis 6: 69-78, 2014), (2)C9結合タンパク質としてAGTPBP1(NNA1)を同定出来た(Kitano S et al. J Centr Nerv Syst Dis 7: 15-26, 2015)を報告することが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
ALSでは神経変性の主座は運動ニューロンなので、マウス運動ニューロン培養系を用いて、免疫沈降法と質量分析法で、運動ニューロン特異的に発現し、C9ALS/FTDの病態に関与しているC9結合タンパク質を同定する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究代表者の体調不良により、補助事業を含む全ての業務を一次中断せざるを得なかった。そのため、当初の計画に遅延が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
繰り越した助成金を使用して、C9とC9結合タンパク質の結合実験を行う予定である。
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