脊髄性筋萎縮症SMAと筋萎縮性側索硬化症ALSに共通するRNA代謝異常

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430055
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 築地 仁美 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (40455358)
• 研究分担者: 内匠 透 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (00222092)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄性筋萎縮症 / RNA代謝異常 / スプライソソーム / TDP-43 / FUS / SMN / 運動ニューロン

研究実績の概要

運動変性疾患である筋萎縮性側索硬化症ALSと脊髄性筋萎縮症SMAは、それぞれ、RNA代謝に重要な分子であるTDP-43もしくはFUS、SMNの異常が原因で、運動ニューロンの特異的な変性が起こり発症する。しかし両者に共通したRNA 代謝異常はわかっていない。我々は、TDP-43とFUSがSMNと結合して複合体を形成すること、TDP-43とFUSがGemと呼ばれるSMNの濃縮する核内構造体に局在し、Gem形成に必要であることを見い出した。Gemはスプライシング反応を担うU snRNPsの成熟を担うことから、ALS病態におけるスプライソソーム異常が予想された。更に、ALS患者の脊髄組織の染色から、ALS患者脊髄運動ニューロンにおいてはTDP-43陽性Gemが不全となっていること、核内にU snRNPsが異常に蓄積し、スプライソソームの異常があることを見いだした。SMAはU snRNPsアセンブリー異常によりスプライシングが異常になり発症すると考えられていることから、ALSとSMAではスプライソソーム異常という共通のRNA代謝異常があり、それが運動神経細胞の変性の基盤となっているのではないか、運動ニューロンはスプライソソーム異常に脆弱であるのではないかと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of in vitro FUS-associated familial amyotrophic lateral sclerosis model using human induced pluripotent stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiyanagi N, Fujimori K, Yano M, Ishihara-Fujisaki C, Sone T, Akiyama T, Okada Y, Akamatsu W, Matsumoto T, Ishikawa M, Nishimoto Y, Ishihara Y, Sakuma T, Yamamoto T, Tsuiji H, Suzuki N, Warita H, Aoki M, Okano H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 12;6(4) ページ: 496-510
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.02.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] There has been an awakening: Emerging mechanisms of C9orf72 mutations in FTD/ALS (2016)
  • 著者名/発表者名: Gitler AD and Tsuiji H
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 15;1647 ページ: 19-29
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Interneuron degeneration in TDP-43 transgenic mice displaying impaired memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Mari Takeuchi, Yuko Yamakage, Mitsuharu Hattori, Koji Yamanaka
  • 学会等名: 11th Brain Research Conference
  • 発表場所: Paradise Point, San Diego, CA
  • 年月日: 2016-11-10 – 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Interneuron degeneration in TDP-43 transgenic mice displaying impaired memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Mari Takeuchi, Yuko Yamakage, Mitsuharu Hattori, Koji Yamanaka
  • 学会等名: 第39回 日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Interneuron degeneration in TDP-43 transgenic mice displaying impaired memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Mari Takeuchi, Yuko Yamakage, Mitsuharu Hattori, Koji Yamanaka
  • 学会等名: The 21st Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2016-06-28 – 2016-07-02
  • 国際学会