| 研究課題/領域番号 |
25430057
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
内原 俊記 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (10223570)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | レヴィー小体 / 神経突起病理学 / 軸索 / MIBG |
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| 研究実績の概要 |
神経変性疾患は細胞体に先行して神経突起に病変がみられることを我々は明らかにしてきた。本研究は疾患特異的なこれらの突起病変をとらえて、早期臨床診断につなげる試みで、細胞体から神経突起へと視点を移した「神経突起病理学」を構築して、病態理解やそれをふまえた早期臨床診断に生かすことを目指す。
我々はパーキンソン病早期から高度に脱落する心臓交感神経軸索に注目し、それを臨床的にとらえるMIBG心筋シンチグラフィーと軸索病変の関係を確立してきた。今回両者の定量的相関を確立することに世界で初めて成功した。一方で臨床的鑑別が問題になるパーキンソン症候群のタウ病変形成過程を検討するために、新たな電子顕微鏡技術を世界に先駆けて完成し、タウ沈着早期像とされるpretangleの超微構造が疾患により異なることを初めて示した。本研究は分子―超微形態―病変の広がり―臨床症状をseamlessにつなげることに成功している点類例がなく、従来と異なる視点から、疾患により異なる違いを早期診断に生かす上で不可欠の情報を提供できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実績1:MIBG取り込み低下と心臓交感神経脱落は相関することを剖検例で実証：心筋へのMIBG取り込みが生前に検査された剖検例30例を日本全国から集積し、心臓交感神経脱落の程度と定量的に相関することを世界で初めて示した。この研究は平成26年日本神経学会学術総会で最優秀ポスター賞を獲得し、論文としてもJ Neurol Neurosurg Psychiatry誌 (in press)に採択された。
実績2:心筋内を走行する交感神経軸索を標本全体で追跡するシステムの向上：これまで通常の免疫染色（明視野）で行ってきた軸索の広範囲追跡を、蛍光多重染色でも可能にするためにvirtual systemを改良した。
実績3: 同一病変の光顕像と電顕像を直接比較する画期的な免疫電顕技術を開発した。光顕では区別し難いタウ沈着最早期像pretangleの超微形態が、Alzheimer病ではpaired helical filamentを含む束形成が早期から顕著であるのに対し、corticobasal degenerationでは進行期でも束形成傾向に乏しいstraight filamentに留まることを世界ではじめて明らかにした。(Acta Neuropathol Comm 2014に論文発表)。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画に添ってこれまでの研究は順調に進展しており、これまでに完成した蛍光多重染色による早期病変の同定とこうして同定した病変の超微形態の直接対応という形に発展させる。脳のどこにどのような早期病変が形成されるかを以下により明らかにして、疾患特異的病態を早期診断に結びつける。
計画１：心臓交感神経軸索末端に想定される最早期病変の同定と免疫電顕による検討：αシヌクレインは軸索末端から沈着するとこれまでの研究から想定されるが、軸索最末端の病変はこれまでとらえられていない。蛍光多重染色により心筋内軸索最末端をとらえたうえで、直接電子顕微鏡像に対応させることが、技術的には可能な段階にあり、ヒト心筋や大脳皮質での検討を加える。
計画２：遺伝子改変マウスにおける早期軸索病変をとらえる：現在αシヌクレイン高発現マウスなどで心臓交感神経軸索の変化を観察している。ヒト剖検脳に比してより観察に適した実験動物検体を用いて、より詳細な超微形態像を得る。
計画3：αシヌクレインやタウが他の分子と関連しながら突起内や細胞体に病変を形成する様子を蛍光多重染色で観察し、免疫電顕の多重染色としても比較する手法を開発して、疾患の構造的特徴を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
国際学会に出席を予定したが、都合により誌上発表となったため、旅費に余裕が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
最終年度にあたり、国内外の学会での発表や論文発表を行う形で、成果をまとめる為に有効に研究費を利用する予定。
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| 備考 |
第55回日本神経学会シンポジウム「び漫性白質障害の臨床的鑑別と病理」を企画し、座長を務めた。このシンポジウムの演者を中心に総説集「大脳皮質vs大脳白質」がBrain and Nerve誌に企画され、「ヒト大脳白質の成り立ちと病態」を筆頭著者として執筆した。
第54回日本神経病理学会で企画したシンポジウム”定義と区別“の内容を総説集として発刊した。
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