アルコールによる脳内神経の可塑的変化に対する脂質代謝系の機能解析

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25430076
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 芝崎 真裕 星薬科大学, 薬学部, 助教 (80412162)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アルコール / 依存症 / 神経可塑性 / 脂質代謝 / モルヒネ

研究概要

平成25年度は研究実施計画に従い、エタノール摂取時における神経可塑性関連因子発現調節機構の探索とそれらの細胞内情報伝達系制御機構の解析について検討した。まず、エタノール慢性摂取により、エタノールおよびモルヒネの依存形成の増強が認められた。そこで、慢性摂取時および休薬後における可塑性にかかわる因子の変化について検討したところ、精神依存に重要な腹側被蓋野領域においてヒストンH3のアセチル化の亢進が認められた。次に神経可塑性関連因子のプロモーター領域におけるアセチル化の変化について検討したところ、エタノール慢性摂取時においてneurexin、post-synaptic dencity 95、GluR1、NR2Bの有意な増加が認められた。さらに、休薬時においてもこの増加は維持されていた。そこで関連する情報伝達系について検討したところ、μオピオイド受容体経路や電位依存性L型カルシウムチャンネルの経路において、G protein-coupled receptor kinase 2やCalcium/calmodulin-dependent protein kinase II、Calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV蛋白質の有意な増加が認められた。さらに、glycogen synthase kinase 3（GSK3β）の活性化が認められたことから、エタノール慢性摂取により神経の可塑的変化が誘導されていると考えられる。そこでGSK3βの阻害薬であるリチウムを前処置したところ、エタノール慢性摂取により認められる、モルヒネの依存形成の増強は有意に抑制された。以上の結果より、エタノール慢性摂取により細胞内情報伝達系の変化に伴う神経の可塑的変化が誘導され、依存症や再燃が引き起こされたと推察される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成25年度の目的および研究計画は、アルコール摂取時における神経可塑性関連因子発現調節機構の探索とそれらの細胞内情報伝達系制御機構の解析として、アルコール摂取により誘導される神経の可塑的変化関連因子ならびにその関連する情報伝達経路を網羅的に解析することであった。平成25年度に得られた結果は、研究計画に基づいたアルコールの慢性摂取による神経可塑性関連因子や細胞内情報伝達系の変化について見出すことが出来たことから、おおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は平成25年度に得られた結果を応用し、アルコール慢性摂取における神経の可塑的変化に対する脂質代謝系の関与、さらには脳機能における脂質メディエーターの変化および役割について検討を行う。研究計画に基づき、アルコール摂取動物より関連脳部位を採取し、アルコール代謝酵素(アルコールデヒドロゲナーゼ:ADH,ミクロゾームエタノール酸化系:MEOS(CYP2E1),アルデヒドデヒドロゲナーゼ:ALDH)や脂質代謝酵素(ホルモン感受性リパーゼ:HSL）の変化について検討を行う。さらには膜構成成分であるホスファチジン酸(PA)、ジアシルグリセロール(DAG)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルコリン(PC)を測定し、アルコール摂取時における細胞内情報伝達系制御機構に対する脂質代謝系の関与ならびに機能的意義の解析について検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Implication of KCC2 in the sensitization to morphine by chronic ethanol treatment in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Tsuyuki T, Ando K, Otokozawa A, Udagawa Y, Watanabe K, Shibasaki Y, Mori T, Suzuki T.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 68 ページ: 39-43
  • DOI: 10.1002/syn.21688.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] G protein-gated inwardly rectifying potassium (KIR3) channels play a primary role in the antinociceptive effect of oxycodone, but not morphine, at supraspinal sites. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Fujita M, Ono H, Hongo Y, Kanbara T, Ogawa K, Morioka Y, Nishiyori A, Shibasaki M, Mori T, Suzuki T, Sakaguchi G, Kato A, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 171 ページ: 253-264
  • DOI: 10.1111/bph.12441.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of SA4503 on the rewarding effects of abused drugs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Rahmadi M, Yoshizawa K, Itoh T, Shibasaki M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Addict Biol. 巻: 19 ページ: 362-369
  • DOI: 10.1111/j.1369-1600.2012.00488.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of chronic ethanol treatment on μ-opioid receptor function, interacting proteins and morphine-induced place preference. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Watanabe K, Takeda K, Itoh T, Tsuyuki T, Narita M, Mori T, Suzuki T.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 228 ページ: 207-215
  • DOI: 10.1007/s00213-013-3023-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the K+-Cl- co-transporter KCC2 in the sensitization to morphine-induced hyperlocomotion under chronic treatment with zolpidem in the mesolimbic system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Masukawa D, Ishii K, Yamagishi Y, Mori T, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 125 ページ: 747-755
  • DOI: 10.1111/jnc.12258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the behavioral effects of bupropion and psychostimulants. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Shibasaki M, Ogawa Y, Hokazono M, Wang TC, Rahmadi M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 718 ページ: 370-375
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.07.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms that underlie μ-opioid receptor agonist-induced constipation: differential involvement of μ-opioid receptor sites and responsible regions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Shibasaki Y, Matsumoto K, Shibasaki M, Hasegawa M, Wang E, Masukawa D, Yoshizawa K, Horie S, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 347 ページ: 91-99
  • DOI: 10.1124/jpet.113.204313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of dopamine D2 receptor signal transduction in the discriminative stimulus effects of the κ-opioid receptor agonist U-50,488H in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Yoshizawa K, Ueno T, Nishiwaki M, Shimizu N, Shibasaki M, Narita M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Behav Pharmacol. 巻: 24 ページ: 275-281
  • DOI: 10.1097/FBP.0b013e3283635f6b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of supraspinal and peripheral naloxonazine-insensitive opioid receptor sites in the expression of μ-opioid receptor agonist-induced physical dependence. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Komiya S, Uzawa N, Inoue K, Itoh T, Aoki S, Shibasaki M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 715 ページ: 238-245
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of serotonin receptor mechanisms in the discriminative stimulus effects of ketamine in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa K, Mori T, Ueno T, Nishiwaki M, Shibasaki M, Shimizu N, Narita M, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 121 ページ: 237-241
  • 査読あり
• [学会発表] エタノール慢性処置による低分子量 GTP 結合タンパク質の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 男澤杏美, 芝崎真裕, 安藤光史, 岡部賢司, 菊田奨之, 東あかね, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 134 回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] アルコール摂取による睡眠障害の発現機序の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋友里, 芝﨑真裕, 横田智美, 岡部賢司, 大西永里子, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 134 回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] Ketamine による抗不安作用における細胞骨格系の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 庄條育子, 芝﨑真裕, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 134 回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] Lipopolysaccharides (LPS) による methamphetamine 誘発報酬効果の抑制に対する CB2 受容体の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池窪結子, 芝崎真裕, 安藤光司, 石川緩, 男澤杏美, 岡部健司, 菊田奨之, 東あかね, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 87 回 日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] エタノール慢性処置による脳内におけるエタノール代謝系の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川緩, 芝崎真裕, 安藤光史, 池窪結子, 男澤杏美, 岡部賢司, 菊田奨之, 東あかね, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 87 回 日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] Morphine 誘発自発運動促進作用に対する caffeine の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩瀬祥之, 芝崎真裕, 宇田川雄也, 東あかね, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第 87 回 日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] Lipopolysaccharideがmethamphetamine誘発dopamine関連行動に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕, 今井敏雄, 池窪結子, 石川ゆとり, 安藤光史, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131026-20131026
• [学会発表] エタノール多量摂取が睡眠に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕、高橋友里、横田智美、岡部賢司、安藤光史、池窪結子、石川ゆとり、森友久、鈴木勉
  • 学会等名: 第 129 回 日本薬理学会 秋期関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131019-20131019
• [学会発表] エタノール慢性処置によるモルヒネ誘発自発運動促進作用の増強効果に対する β-エンドルフィン神経系の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安藤光史, 芝崎真裕, 男澤杏美, 岡部健司, 菊田奨之, 東あかね, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: アルコール・薬物依存関連学会合同学術学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Ethanol 慢性処置による morphine 誘発報酬効果増強作用に対する GRK2 の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕, 安藤光史, 男澤杏美, 露木智久, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130831-20130831
• [学会発表] エタノール慢性処置によるモルヒネ誘発 dopamine 遊離量への影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安藤光史, 芝崎真裕, 男澤杏美, 岡部健司, 菊田奨之, 東あかね, 森友久, 鈴木勉
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2013
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130829-20130830
• [学会発表] Chronic treatment with ethanol enhanced morphine-induced hyperlocomotion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouji Andoh, Masahiro Shibasaki, Tomohisa Tsuyuki, Ami Otokozawa, Tomohisa Mori, Tsutomu Suzuki
  • 学会等名: 75th Annual Meeting-College on Problems of Drug Dependence
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 20130615-20130620
• [学会発表] Effects of lipopolysaccharides on dopamine-related behavior of methamphetamine (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Shibasaki, Daiki Masukawa, Toshio Imai, Tomohisa Mori, Tsutomu Suzuki
  • 学会等名: 75th Annual Meeting-College on Problems of Drug Dependence
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 20130615-20130620
• [図書] 新しい診断と治療のABC 83 アルコール依存症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕、鈴木 勉
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 最新医学社
• [備考] 星薬科大学薬品毒性学教室
  • URL: http://polaris.hoshi.ac.jp/kyoshitsu/dokusei/home/Top.html