アルコールによる脳内神経の可塑的変化に対する脂質代謝系の機能解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25430076
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 芝崎 真裕 星薬科大学, 薬学部, 助教 (80412162)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アルコール / 依存症 / 神経可塑性 / 脂質代謝 / モルヒネ

研究実績の概要

平成25年度に得られた結果を基に、脂質代謝酵素や細胞膜構成成分の変化について検討を行った。
まずはじめに、マウスより各脳部位を採取し、アルコール代謝酵素 (アルコールデヒドロゲナーゼ:ADH,ミクロゾームエタノール酸化系:MEOS(CYP2E1),アルデヒドデヒドロゲナーゼ:ALDH) の局在について検討を行った。その結果、大脳皮質、海馬、側坐核、扁桃体、視床下部、腹側被蓋野、橋・延髄領域においてADHおよびALDH2の発現が認められた。一方、CYP2E1は脳の各部位においてほとんど発現が認められなかった。そこでアルコール慢性処置時におけるADHならびにALDHの変化について検討したところ、対照群に比べアルコール慢性処置動物の腹側被蓋野領域ではALDH2蛋白質の有意な発現増加が認められた。一方、ADH蛋白質については対照群に比べアルコールを慢性処置しても有意な変化は認められなかった。
次に脳内でのアルコール摂取による脂質代謝系の変化についても検討を行った。その結果、上記のALDH2の変化が認められた腹側被蓋野領域において、アルコールを慢性処置した動物では脂質代謝酵素 (ホルモン感受性リパーゼ:HSL) の有意な増加が認められた。そこで実際に、アルコール慢性処置時における腹側被蓋野領域での脂質の変化について、LC-MS/MSを用いて検討した。ホスファチジン酸 (PA)、ホスファチジルグリセロール (PG)、ホスファチジルセリン (PS)、ホスファチジルエタノールアミン (PE)、ホスファチジルコリン (PC) ならびにホスファチジルイノシトール（PI)について検討したところ、アルコール慢性処置したマウスの腹側被蓋野領域において、PIの有意な増加が認められた。以上の結果より、アルコール慢性処置により腹側被蓋野において脂質代謝系が変化する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成26年度の研究目的である、アルコール摂取における脂質代謝酵素や細胞膜構成成分の変化、さらには脳機能における脂質メディエーターの変化および役割について検討を行うことが出来たことから、おおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成26年度まで概ね研究計画通りに遂行出来ていることから、27年度は26年度まで得られた結果を基に、アルコール摂取動物および初代培養神経細胞・グリア細胞を用いて、caveolin 等を指標に脂質ラフトでの機能性タンパク質局在の変化の解析を行い、その因子と神経の可塑的変化との生物学的相関性を確認する。また、脂質メディエーターとして 2-arachidonoylglycerol (2-AG) やプロスタグランジン類が知られており、cocaine などの依存症に関与することが報告されている。そこでこれらの生合成・代謝に関わる diacylglycerol lipasesα (DAGLα) や phospholipase A2 (PLA2)、cyclooxygenase などの変化についても同様の検討を行い脂質メディエーターを含めた脂質代謝経路のアルコール依存症への関連性について包括的かつ多角的に検討する。さらに、アルコール急性および慢性摂取が、脳内における関連部位、特にドパミン神経系を中心にアルコールに対する神経応答へ与える影響や関与する因子について検討する。
上述の関連制御因子が確定出来なかった場合は、アルコール摂取動物よりサンプルを作製し、二次元電気泳動法や DNA microarray を用いて神経の可塑的変化調節因子を中心とした模索的探索的検討を行い、脂質代謝に関連する因子を同定し同様の検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of (+)-pentazocine on the antinociceptive effects of (-)-pentazocine in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Ohya J, Itoh T, Ise Y, Shibasaki M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Synapse. 巻: 69 ページ: 166-171
  • DOI: 10.1002/syn.21799.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced GABAergic synaptic transmission at VLPAG neurons and potent modulation by oxycodone in a bone cancer pain model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takasu K, Ogawa K, Nakamura A, Kanbara T, Ono H, Tomii T, Morioka Y, Hasegawa M, Shibasaki M, Mori T, Suzuki T, Sakaguchi G.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 172 ページ: 2148-2164
  • DOI: 10.1111/bph.13039.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implication of KCC2 in the sensitization to morphine by chronic ethanol treatment in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Tsuyuki T, Ando K, Otokozawa A, Udagawa Y, Watanabe K, Shibasaki Y, Mori T, Suzuki T.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 68 ページ: 39-43
  • DOI: 10.1002/syn.21688.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Implication of mGlu5 receptor in the enhancement of morphine-induced hyperlocomotion under chronic treatment with zolpidem. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Ishii K, Masukawa D, Ando K, Ikekubo Y, Ishikawa Y, Shibasaki Y, Mori T, Suzuki T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 738 ページ: 360-367
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.06.001.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] G protein-gated inwardly rectifying potassium (KIR3) channels play a primary role in the antinociceptive effect of oxycodone, but not morphine, at supraspinal sites. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Fujita M, Ono H, Hongo Y, Kanbara T, Ogawa K, Morioka Y, Nishiyori A, Shibasaki M, Mori T, Suzuki T, Sakaguchi G, Kato A, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 171 ページ: 253-264
  • DOI: 10.1111/bph.12441.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential substitution for the discriminative stimulus effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine and methylphenidate in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Uzawa N, Kazawa H, Watanabe H, Mochizuki A, Shibasaki M, Yoshizawa K, Higashiyama K, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 350 ページ: 403-411
  • DOI: 10.1124/jpet.114.214288.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of 5-HT2 receptors in the expression of withdrawal diarrhea in morphine-dependent mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Komiya S, Ohya J, Uzawa N, Sugiyama K, Saitoh Y, Shibasaki M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 740 ページ: 160-167
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.07.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphine and oxycodone, but not fentanyl, exhibit antinociceptive effects mediated by G-protein inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in an oxaliplatin-induced neuropathy rat model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanbara T, Nakamura A, Shibasaki M, Mori T, Suzuki T, Sakaguchi G, Kanemasa T.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 580 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.08.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of opioid-induced rewarding effects under oxaliplatin- and Paclitaxel-induced neuropathy in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Kanbara T, Harumiya M, Iwase Y, Masumoto A, Komiya S, Nakamura A, Shibasaki M, Kanemasa T, Sakaguchi G, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 126 ページ: 47-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] The contribution of Gi/o protein to opioid antinociception in an oxaliplatin-induced neuropathy rat model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanbara T, Nakamura A, Takasu K, Ogawa K, Shibasaki M, Mori T, Suzuki T, Hasegawa M, Sakaguchi G, Kanemasa T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 126 ページ: 264-273
  • 査読あり
• [学会発表] Morphine の副作用に対する aprepitant の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大西 永里子、芝崎 真裕、横田 智美、高橋 友里、宇田 将人、安藤 光史、佐々木 美理、森 友久、鈴木 勉
  • 学会等名: 第135回日本薬学会年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 中枢性 morphine 誘発大腸輸送能低下作用に関わる脳部位の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 美理、芝崎 真裕、王 恵理佳、大西 永里子、横田 智美、森 友久、鈴木 勉
  • 学会等名: 第135回日本薬学会年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Caffeineとmorphine併用処置によるdopamine関連行動の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東あかね、芝崎真裕、岩瀬祥之、宇田川雄也、野田友人、森友久、鈴木勉
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] アルコール慢性処置におけるLRRK2の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安藤光史、芝崎真裕、菊田奨之、岩瀬祥之、池窪結子、石川緩、岡部賢司、東あかね、森友久、鈴木勉
  • 学会等名: 第44回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [学会発表] アルコール慢性処置におけるLRR2を介したFOXO1の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊田奨之、芝崎真裕、安藤光史、岩瀬祥之、池窪結子、石川緩、岡部賢司、東あかね、古谷絵茉里、森友久、鈴木勉
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学福浦キャンパス
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [図書] 症例で身につくがん疼痛治療薬, “麻薬性鎮痛薬の依存・乱用” (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉、芝崎真裕
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 新しい診断と治療のABC83 / 精神9 アルコール依存症 2014年最新医学 別冊 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕、鈴木 勉
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 最新医学社