アルコールによる脳内神経の可塑的変化に対する脂質代謝系の機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430076
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 芝崎 真裕 星薬科大学, 薬学部, 講師 (80412162)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アルコール / 依存症 / 神経可塑性 / 脂質代謝 / モルヒネ

研究実績の概要

平成25年度および26年度に得られた結果を基に、神経可塑性に関わる因子について検討を行った。現在までに dopamine 神経系の可塑的変化への関連因子として、leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) が報告されている。そこで本研究では、ethanol 慢性処置モデルにおける LRRK2 の関与について検討したところ、LRRK2 および p-LRRK2 は腹側被蓋野領域においてタンパク質発現量の有意な増加が認められた。そこで、免疫組織学的染色法を用いて LRRK2 の腹側被蓋野領域における局在を検討したところ、dopamine 神経マーカーである tyrosine hydroxylase (TH) 陽性細胞上に LRRK2 の免疫活性が認められた。次に、LRRK2 のリン酸化の調節をしている protein kinase A (PKA) について検討を行った。その結果、ethanol を慢性処置することにより、腹側被蓋野領域での PKA タンパク質発現量の有意な増加が認められた。そこで、ethanol 慢性処置による dopamine 神経機能への影響を検討するために、LRRK2 阻害剤である GSK2578215A (10 nmol/mouse, i.c.v.) を ethanol 慢性処置時に 5 日間投与し、休薬後、morphine (5 mg/kg, s.c.) 誘発報酬効果への影響を検討した。その結果、ethanol 慢性処置により認められる morphine 誘発報酬効果の増強は、LRRK2 阻害剤の処置により有意に減弱した。以上、本研究の結果より、ethanol 慢性処置により腹側被蓋野領域における AC/PKA/LRRK2 経路が亢進し、dopamine 神経の反応性の亢進に影響を与えている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of (+)-pentazocine on the antinociceptive effects of (-)-pentazocine in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Ohya J, Itoh T, Ise Y, Shibasaki M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Synapse. 巻: 69 ページ: 166-171
  • DOI: 10.1002/syn.21799.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced GABAergic synaptic transmission at VLPAG neurons and potent modulation by oxycodone in a bone cancer pain model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takasu K, Ogawa K, Nakamura A, Kanbara T, Ono H, Tomii T, Morioka Y, Hasegawa M, Shibasaki M, Mori T, Suzuki T, Sakaguchi G.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 172 ページ: 2148-2164
  • DOI: 10.1111/bph.13039.
  • 査読あり
• [学会発表] 薬物依存におけるドパミン神経系変容の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕、成田年
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] Ethanol 慢性処置における mTORC1 の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古谷絵茉里、芝崎真裕、安藤光史、菊田奨之、成田道子、河田美穂、成田年
  • 学会等名: 平成27年度 アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-10-11 – 2015-10-13
• [学会発表] Ethanol 慢性処置による中脳辺縁領域における mTOR 活性変動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕、古谷絵茉里、菊田奨之、成田道子、河田美穂、葛巻直子、成田年
  • 学会等名: 第45回 日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [学会発表] 覚せい剤依存形成機序解明のための薬理遺伝学的アプローチ「側坐核内microRNA変動の差異が引き起こす遺伝格差」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芝崎真裕、森友久、河田美穂、葛巻直子、成田年
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 明海大学 浦安キャンパス
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [学会発表] Changes in VTA-MOR function associated with opioid reward by neuropathic pain and chronic treatment with ethanol (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Shibasaki, Naoko Kuzumaki, Michiko Narita, Katsuhide Igarashi, Tomohisa mori, Tsutomu Suzuki, Minoru Narita
  • 学会等名: The International Narcotics Research Conference 2015
  • 発表場所: Phoenix, Arizona, United States
  • 年月日: 2015-06-15 – 2015-06-19
  • 国際学会
• [図書] The Neuropathology Of Drug Addictions And Substance Misuse The K+-Cl- co-transporter KCC2 and zolpidem. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Mori T, Suzuki T
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: Kings College London
• [備考] 星薬科大学 薬理学教室
  • URL: http://polaris.hoshi.ac.jp/kyoshitsu/yakuri/Top.html