自然免疫系およびDock family分子の制御による多発性硬化症の治療研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430082
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 郭 暁麗 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (50443114)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: グリア細胞

研究実績の概要

本研究ではこれまで十分に検討を重ねてきた多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を駆使し、多発性硬化症の発症メカニズム解明と治療法開発を目的とする。すでにストレス応答分子であるApoptosis signal-regulating kinase 1（ASK1）がグリア細胞における自然免疫系の活性化に関与することを報告している。そこで本研究では薬剤によるToll-like receptor（TLR）の発現抑制およびASK1シグナル伝達経路阻害の相乗効果によって、EAEの発症抑制が可能か検討する。さらにASK1の細胞種特異的欠損マウスを複数作成し、同様な検討を行う。すでにそれらのマウスが複数完成し、EAEの軽症化を確認している。
一方、近年になってDock8と呼ばれるグアニンヌクレオチド交換因子の変異が重症複合免疫不全症に関与すると報告されたが、このような患者では逆に自己免疫疾患が起きにくい可能性がある。そこで本研究ではDock8がEAEにおける神経炎症に与える影響について、複数の新規遺伝子改変マウスを活用した検討を行た。その結果、Dock8欠損マウスではEAEが軽症化し、視神経炎や視機能障害も抑制されることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K. Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 ページ: 3238-3247
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 6 ページ: e1720
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 56 ページ: 5012-5019
  • DOI: doi: 10.1167/iovs.15-17142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents NMDA-induced retinal ganglion cell death via stimulation of neuronal TrkB receptor signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 ページ: 756-764
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2014.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: 5.Kimura, A., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Tanaka, K., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 588 ページ: 108-113
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2014.12.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 592 ページ: 27-31
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • 査読あり
• [学会発表] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C., Harada T
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-16
• [備考] 視覚病態プロジェクト
  • URL: www.igakuken.or.jp/retina
• [産業財産権] 視神経保護剤 (2015)
  • 発明者名: 原田高幸、行方和彦、郭 暁麗 他
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-092696
  • 出願年月日: 2015-04-30