腫瘍環境における慢性炎症・免疫細胞の機能解析と癌治療への応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430103
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 城田 英和 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50451555)
• 研究分担者: 伊藤 弘康 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80373075)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 腫瘍微小環境 / マクロファージ

研究実績の概要

癌の進展と転移には腫瘍微小環境における免疫細胞が重要な役割を示す。本研究の目的は患者サンプルと担癌マウスモデルを用い腫瘍細胞に浸潤している免疫細胞に注目し、腫瘍内の炎症パターンや免疫細胞の種類、または様々な炎症反応の発現レベル（特に抑制性サイトカイン、メディエーター）を解析し、腫瘍の進展に伴って誘導される慢性炎症の役割を明らかにしていく。
１．大腸癌より得られたマイクロアレイの解析からいくつかの新しい知見を得ている。
(1)癌組織へのマクロファージの浸潤を予後不良因子となりえるが予後良好群に集積するマクロファージも発見した。
(2)大腸癌網羅的遺伝子発現解析により免疫学的に3つのクラスターに分けられことが判明しそれぞれ治療効果、予後、再発率に差が認められた。
２．マウスのMDSCはTLR9 LigandであるCpG DNAの刺激によって抗腫瘍効果をもつマクロファージに分化することを報告した。さらに我々は癌患者からMDSCを分離し解析を行いTLR7/8 Ligandの刺激で抗腫瘍効果をもつマクロファージに分化誘導できることを発見し報告した。
３．マウスを用いたトランスレーショナルな研究から癌細胞を早期に認識し、IL-4を産生するユニークなT細胞群を発見した。このT細胞群が腫瘍微小環境を形成するのに重要な役割を果たしていることも判明した。この実験から抗IL-4抗体が癌免疫療法に使用できることを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and Safety Assessment of Paclitaxel in Patients with Docetaxel-Resistant Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Komine K, Takahashi S, Saijo K, Okada Y, Kobayashi A, Okita A, Chikamatsu S, Kasahara Y, Takahashi M, Oishi T, Shirota H, Takahashi M, Shimodaira H, Ishioka C
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: 61（5） ページ: 262-268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attainment of a Long-term Favorable Outcome by Sunitinib Treatment for Pancreatic Neuroendocrine Tumor and Renal Cell Carcinoma Associated with von Hippel-Lindau Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Takahashi M, Imai H, Akiyama S, Sugiyama S, Komine K, Saijo K, Takahashi M, Takahashi S, Shirota H, Sato N, Fujishima F, Shuin T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55（6） ページ: 629-634
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5796.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Carboplatin and Etoposide Combination Chemotherapy for Extrapulmonary Neuroendocrine Carcinoma: A Retrospective Case Series. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Shirota H, Okita A, Komine K, Saijo K, Takahashi M, Takahashi S, Takahashi M, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: 61（３） ページ: 111-116
  • DOI: 10.1159/000441551.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CpG Oligonucleotides as Cancer Vaccine Adjuvants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Tross D, Klinman DM
  • 雑誌名: Vaccines (Basel). 巻: 3（２） ページ: 390-407
  • DOI: 10.3390/vaccines3020390.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of TLR agonists on the differentiation and function of human monocytic myeloid-derived suppressor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Shirota Y, Bayik D, Shirota H, Tross D, Gulley JL, Wood LV, Berzofsky JA, Klinman DM
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194（９） ページ: 4215-4221
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402004.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] IL-4 derived from T follicular helper cells in tumor draining (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Shirota, Dennis Klinman, Shukuei Ito, Chikashi Ishioka
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] IL-4 modulate the tumor microenvironment and response to (2015)
  • 著者名/発表者名: Shukuei Ito, Hidekazu Shirota, Chikashi Ishioka
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Effect of TLR Ligation on the differentiation and Function of Human mMDSC (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Shirota
  • 学会等名: 第19回日本がん免疫学会総会、第23回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール(東京)
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] IL-4 modulate the tumor microenvironment and response to (2015)
  • 著者名/発表者名: Shukuei Ito
  • 学会等名: 第19回日本がん免疫学会総会、第23回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール(東京)
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [図書] Immunopotentiators in Modern Vaccines Second Edition, edited by Dr. Virgil Schijns and Dr. Derek O'Hagan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirota H and Klinman DM
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Life Science Academic Press/Elsevier.
• [図書] Inflammation / From Molecular and Cellular Mechanisms to the Clinic" (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirota H and Klinman DM
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,