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我々は、臨床の膵癌像をよく近似するマウス膵発癌モデル（膵臓上皮特異的変異型Kras発現＋TGF-beta II型受容体ノックアウト）を既に樹立している。このマウスは、ヒト膵癌の組織学的特徴である著明な間質の増生・線維化（desmoplasia）を示し、膵癌の生物学的悪性度の高さは、このdesmoplasiaの存在との相関が示唆される。本研究の目的は、この膵癌の腫瘍間質相互作用において線維芽細胞が示す応答の全体像を臨床像に近い膵発癌マウスモデルで検討し、癌関連線維芽細胞の特徴を正常膵の線維芽細胞との対比により明らかにし、膵癌の微小環境の病態理解に基づいた、より効果的な膵癌の治療法を開発することとした。
本研究では、膵癌細胞がCXCR2のリガンドであるCXCケモカインを特徴的に産生分泌し間質に作用していること、膵癌組織の線維芽細胞がそれに対し複数の炎症性サイトカインを産生して応答していること、特にその発現プロファイルの上位に膵癌細胞が分泌するものと同じCXCケモカインが含まれ、膵癌細胞と線維芽細胞が同じCXCケモカインを介して互いの浸潤・遊走能を高めていること、この膵発癌モデルにおけるCXCR2をヘテロノックアウトすると腫瘍は形成されるものの生存期間が有意に延長することが示された。また、膵癌組織の線維芽細胞は、正常膵由来の線維芽細胞と比べ、遺伝子発現プロファイルが大きく異なり、膵癌細胞の浸潤能促進効果も強く、線維芽細胞は、膵癌組織中で癌促進に働くように性質が変化することが示唆された。以上から、膵癌細胞と線維芽細胞との腫瘍間質相互作用においてCXCR2が重要な治療標的となりうる知見が蓄積された。また、この膵癌関連線維芽細胞の応答においてCCケモカインが大量に産生されており、CCケモカインシグナルの阻害も有効な治療となり得ることが示唆された。
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