| 研究課題/領域番号 |
25430125
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| 研究機関 | 独立行政法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
加美野 宏樹 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (00625692)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア / p53 / 活性酸素種 |
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| 研究実績の概要 |
我々は新規p53標的遺伝子Mieapを単離同定し、Mieapががん細胞に特徴的である高い活性酸素種の産生やエネルギー産生能の低下を示す不良なミトコンドリアに対して、修復あるいは排除する機能を有することを明らかとしてきた。Mieap遺伝子はヒトがん細胞株において高頻度にメチル化により不活性化されていたことから、様々ながん臨床検体を用いてMieap関連遺伝子の異常解析を進めている。本年度はこれまでに検討された大腸がん・膵がん・乳がんの臨床検体に加え、岐阜大学との共同研究により得られた胃がん５０と食道がん１２例について、MieapならびにBNIP3、NIXといったMieap関連遺伝子のメチル化の有無、またMieapの発現調節を担うp53遺伝子の変異の有無について検討を行った。結果として、胃がんの７０％、食道がんの５０％の症例で、p53/Mieap/BNIP3というMieap制御性ミトコンドリア品質管理機構に異常をきたしていることを明らかとした。現在、胃がん症例における抗Mieap抗体、及び抗ミトコンドリア抗体を用いた免疫組織化学解析を行っており、生体内におけるMieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の状況と異常ミトコンドリアの蓄積について解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
大腸がん、膵がん、乳がんに加え、胃がんや食道がんの臨床検体におけるMieap関連遺伝子のゲノム・エピゲノム解析については、DNAメチル化解析や遺伝子変異解析などが概ね順調に進行し、Mieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の破綻が、多種のがんで生じている事実が明らかとなった。またがん組織に対する免疫組織化学染色の結果から、Mieapの発現は、Mieapのメチル化の頻度以上に、完全に消失し不活性化しており、それに対応して、がん細胞への強いミトコンドリアの蓄積を認めている。このことは、当初の予想を遥かに超えて、Mieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の破綻が高頻度にがん組織で発生し、その結果として不良なミトコンドリアが蓄積している事実を明らかとできたと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、研究計画に基づいた研究を継続する。免疫組織化学解析を、胃がんからさらに乳がん、膵がん、肝がんなどへと展開していく。また、臨床検体の解析結果から得られた情報をもとにして、発がんの背景要因・がんの臨床病理学的特性や症例の予後などとの関連を検討する。大腸がんに関しては、原発巣と転移巣のサンプルを用いた解析を行い、Mieapの異常ががんの転移や浸潤に関与する可能性を検討する。
また、臨床検体を用いて、マイクロアレイを用いた網羅的発現解析やメタボローム解析を行うことで、生体内におけるMieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の破綻により活性化するパスウエイの同定や、不良なミトコンドリアの蓄積を介した代謝異常の特徴を明らかとしていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していた乳がんの免疫組織学的解析が、検体の準備の都合から、次年度へ持ち越すことになった。また、膵がんの免疫組織学的解析についても、次年度に行う予定となったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
乳がんと膵がんについて、臨床検体の正常及びがん組織に関して、免疫組織化学解析を行う予定である。
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