次世代シーケンサーを用いた腎がん固有抗原の同定と個別化がん免疫治療の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430148
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80597782)
• 研究分担者: 久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 登録診療員 (10272577) ; 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80273358)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腎がん / 固有抗原 / ネオアンチゲン / 次世代シーケンス

研究実績の概要

本研究の目的は、個々の腎がんにおける遺伝子変異に基づく固有抗原の同定と個別化がん免疫治療の開発である。次世代シーケンサーとMHCクラスI 結合予測法を用いて、腫瘍細胞に発現する免疫原性の高い固有のネオアンチゲンを同定するシステムを構築した。
当院の腎がん97症例の次世代シーケンスのデータを用いて、患者の変異の数、さらにHLAに結合する親和性の高い候補ネオアンチゲン (IC50<500) の数をクラスI結合予測アルゴリズムで決定した。腫瘍特異的変異の数と予後との間に相関はなかったが、候補ネオアンチゲンの数を中央値でhigh、lowに別け、さらに、全RNAシーケンスのデータからHLAの発現を中央値でhigh、lowに別け全生存期間を検討したところ、ネオアンチゲンの数が多くHLAの発現が高い集団は、ネオアンチゲンの数が少なくHLAの発現が低い集団に比べて全生存期間が延長する傾向があった。また、ネオアンチゲンの数が多くHLAの発現が高い集団では、腫瘍内のCD8、パーフォリン、グランザイムの発現が高く、腫瘍内に強い抗腫瘍免疫応答が誘導されていた。これらの遺伝子発現と予後とに相関はなかったが、CTLA-4、PD-1といった免疫チェックポイント分子の発現と相関しており、免疫抑制を引き起こしていることが考えられた。
これらのデータは、腎がんにおいてネオアンチゲンに対する免疫応答が予後に関与している可能性を示しており、また、一部の腎がん患者が免疫チェックポイント阻害剤に感受性を示すという事実を裏付けている。

研究成果

• [雑誌論文] Neoantigen load, antigen presentation machinery, and immune signatures determine prognosis in clear cell renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Sato Y, Karasaki T, Nakagawa T, Kume H, Ogawa S, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Individual Cancer-Specific Somatic Mutations for Neoantigen-Based Immunotherapy of Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Karasaki T, Nagayama K, Kawashima M, Hiyama N, Murayama T, Kuwano H, Nitadori J, Anraku M, Sato M, Miyai M, Hosoi A, Matsushita H, Kikugawa S, Matoba R, Ohara O, Kakimi K, Nakajima J.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 11 ページ: 324-333
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2015.11.006.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Advances in personalized cancer immunotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakimi K, Karasaki T, Matsushita H, Sugie T.
  • 雑誌名: Breast Cancer. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Expression of candidate neoantigens in ccRCC patients and its implication on prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita, Manami Miyai, Yusuke Sato, Tohru Nakagawa, Haruki Kume, Seishi Ogawa, Yukio Homma, Kazuhiro Kakimi
  • 学会等名: 第１９回日本がん免疫学会総会（ICCIM2015)
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター(東京都文京区本郷)
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-09
• [学会発表] In silico prediction of neoantigen for lung cancer tarageting shared somatic mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Karasaki, Kazuhiro Nagayama, Manami Miyai, Hirokazu Matsushita, Shingo Kikugawa, Ryo Matoba, Paul Horton, Osamu Ohara, Kazuhiro Kakimi, Jun Nakajima
  • 学会等名: 第１９回日本がん免疫学会総会（ICCIM2015)
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター(東京都文京区本郷)
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-09
• [備考] 免疫細胞治療学研究室のHP
  • URL: http://immunoth.umin.jp/result/index_03.html