癌細胞のオートファジーと低酸素応答制御による免疫的細胞傷害抵抗性の克服

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430150
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 原嶋 奈々江 島根大学, 医学部, 助教 (60345311)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 癌 / 免疫 / 低酸素 / アポトーシス

研究実績の概要

Recombinant TRAILやTRAIL受容体である death receptors (DRs) に対する アゴニスト抗体は新規抗癌治療薬として期待されているが、抵抗性を生じやすく、その克服が課題である。癌治療において癌細胞に対する薬剤抵抗性の獲得の機序のなかでも、低酸素という微小環境やオートファジーとの関連に注目した。低酸素環境が、癌細胞の免疫細胞や免疫関連分子に対する感受性に及ぼす影響やその克服に関する研究はほとんどないので、本年度は、低酸素癌の代表である膵癌に関して、低酸素環境ならびに低酸素誘導因子hypoxia-inducible factor (HIF)-1αとHIF-2αがTRAIL感受性に及ぼす影響とその機序についてさらに検討した。HIF-2αをRNA干渉で抑制すると、Panc-1細胞のTRAIL感受性が高まった。HIF-2αがTRAIL抵抗性に重要な役割を果たしており、癌の低酸素反応を阻害することにより、TRAILによる治療効果を高め得る可能性が示唆された。Apoptosis Protein Array assayによりHIF-1αのsiRNAによるRNA干渉細胞よりもHIF-2αを抑制したPanc-1細胞において、survivin発現が減少することが新たに明らかとなった。さらにHIF-2αを抑制したPanc-1細胞にsurvivinを過剰発現させると、TRAIL抵抗性が回復することが確認できた。またsurvivin阻害剤とTRAILの併用による抗腫瘍効果をin vitroとin vivoの両方で認めた。よって、ヒト膵癌細胞ではHIF-2αがsurvivinの発現を転写レベルで制御することによりTRAIL抵抗性をコントロールしていることが明らかとなり、またsurvivin阻害剤 が、免疫療法の治療効果を高める有効な治療薬である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of an immunogenic HERV-E envelope with selective expression in clear cell kidney cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Cherkasova E., Scrivani C., Doh S., Weisman Q., Takahashi Y., Harashima N., Yokoyama H., Srinivasan R., Linehan WM., Lerman MI., and Childs RW.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 (8) ページ: 2177-2185
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The roles of ROS and caspases in TRAIL-Induced apoptosis and necroptosis in human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang M, Harashima N, Moritani T, Huang W, Harada M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 (5) ページ: e0127386
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of programmed death ligand 1-derived peptides capable of inducing cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+ patients with renal cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami T., Minami T., Shimizu N., Yamamoto Y., De Velasco MA., Nozawa M., Yoshimura K., Harashima N., Harada M., Uemura H.
  • 雑誌名: Journal of Immunotherapy 巻: 38 (7) ページ: 285-291
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bcl-xL inhibition by molecular-targeting drugs sensitizes human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hari Y., Harashima N., Tajima Y., Harada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 (39) ページ: 41902-41915
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5881
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HIF-2alpha, but not HIF-1alpha, determines immune resistance of pancreatic cancer cells to TRAIL and T cells via survivin (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M., Harashima N.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] Bcl-xL inhibition sensitizes human pancreatic cancer cells to TRAIL (2015)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] HIF-2alpha regulates susceptibility of human pancreatic cancer cells to TRAIL- and T cell-mediated cytotoxicity via survivin (2015)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Regulatory roles of HIF-2alpha and survivin in TRAIL- and gannma-deltaT cell-mediated cytotoxicity of human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Harashima N., Harada M.
  • 学会等名: 19th JACI & 23rd MMCB, がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] The role of ROS and caspases in TRAIL-induced apoptosis and necroptosis in human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M., Harashima N.
  • 学会等名: 19th JACI & 23rd MMCB, がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会