がん微小環境における芳香族炭化水素受容体AhRの意義解明と治療標的としての評価

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430158
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 塚本 信夫 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20407117)
• 研究分担者: 河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 免疫抑制 / AhR / IDO / Kynurenine

研究実績の概要

我々は、がん細胞で高発現するIDOによる代謝産物Kynurenine(Kyn)が、がん細胞のAhR内在性リガンドの一つであり、IDOによる免疫抑制には、(1) IDOによるTrp枯渇、(2)がん細胞で産生されるKynによる免疫抑制細胞の誘導、(3)がん細胞内で活性化されたAhRによる免疫抑制分子の産生誘導、という3つの免疫抑制経路が存在することを示してきた。担がんマウスでの解析から、活性化AhRの下流で誘導される免疫抑制物質の一つとして、腫瘍内の骨髄由来免疫抑制細胞や免疫抑制型マクロファージの増加を担う分子を同定した。ヒトで同じ現象が見られるか検証するため、ヒトがん細胞株に恒常的活性化型AhRを過剰発現したところ、この遺伝子が誘導される株とされない株が存在した。これは、がん微小環境でのAhRを介した免疫抑制に不均一性を与える可能性を示唆した。また、IDOにはKynを生成する酵素活性に加えて、IDO分子内にITIMが存在しプラズマ細胞様樹状細胞でリン酸化されることが報告された。そこで、ヒトがん組織でIDOがITIMリン酸化されているか調べるため、IDOのリン酸化ITIMに対する抗体を作成し、ヒト大腸がん組織を染色したところ、一部のがん細胞でITIMリン酸化が観察された。さらにリン酸化陽性がん細胞の分布はがん悪性因子の一つの発現分布と良い一致を示した。ITIMリン酸化を担うキナーゼを同定するため、in silicoで候補キナーゼを予測し、ヒト大腸がん組織の免疫染色でITIMリン酸化部位に発現するキナーゼを絞り込み、in vitroでIDO ITIMリン酸化を亢進するキナーゼを同定した。さらにヒト大腸がん組織の免疫染色とITIM機能を喪失させたIDO変異体の解析からがん組織におけるIDO ITIMリン酸化の意義を示唆する知見を得た。

研究成果

• [学会発表] Molecular mechanisms of immunosuppression by aryl hydrocarbon receptor (AhR) in tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Tsukamoto, Hajime Kamijuku, Yutaka Kawakami
  • 学会等名: 2015 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: Sapporo Convention Center（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] Berberine has direct enhancing activities on anti-tumor memory and effector T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hajime Kamijuku, Nobuo Tsukamoto, Yutaka Kawakami
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Berberine has direct enhancing activities on anti-tumor memory and effector T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hajime Kamijuku, Nobuo Tsukamoto, Jeong Hoon Park, Hsin-ju Liu, Yutaka Kawakami
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages 2015
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術センター内 伊藤謝恩ホール（東京都・文京区）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [図書] Development of personalized combination cancer immunotherapy based on the patients’ immune status in “Inflammation and immunity in cancer ” Eds:Tsukasa Seya, Keiko Udaka, Misako Matsumoto, Noriyuki Sato (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Nagumo H, Tsubota K, Kinoshita T, Nakamura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T
  • 総ページ数: Capter 20:255-266, 12ページ
  • 出版者: Springer