制御性T細胞の除去によるがん免疫応答の増強

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430161
• 研究機関: 川崎医療福祉大学
• 研究代表者: 中山 睿一 川崎医療福祉大学, 医療福祉学部, 教授 (60180428)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 制御性T細胞 / ケモカイン受容体CCR4 / ケモカインCCL22/MDC / ADCC活性 / 遊走

研究実績の概要

末梢血単核球（PBMC）由来CCR4+CD25+CD4 T細胞のCCL22/MDCへの遊走と抗ヒトCCR4抗体（KM2760）添加による遊走細胞の除去を明らかにした。
抗ヒトCCR4モノクローナル抗体KM2760は、脱フコシル化された抗体で、抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）が高い。NK細胞などのFcR陽性細胞をエフェクター細胞として、CCR4発現細胞に対し傷害活性を示す。われわれは、まず、末梢血単核球（PBMC）からCD25陽性のCD4 T細胞をソートし、未処理のまま、あるいは、KM2760で処理した後に、EZ-TAXScan装置の一方のチャンバーに入れ、他方のチャンバーには、CCL22/MDCサイトカインを入れて、サイトカイン側への遊走を検討した。ソートした細胞のCCR4発現は、FACSにより確認した。遊走の陽性および陰性対照としては、ADCC活性のない抗CCR4モノクローナル抗体である1G1と抗CD4抗体を用いてソートしたCCR4陽性および陰性のCD4 T細胞を使用した。その結果、KM2760未処理のPBMCからソートしたCD25陽性CD4 T細胞は活発に遊走したが、KM2760で処理したPBMCからソートしたCD25陽性CD4 T細胞では遊走能が減弱した。われわれは、さらに、KM2760がCD4 T細胞のCCL22/MDCサイトカインへの遊走をADCCのエフェクター細胞であるNK細胞が存在しない状態でも直接阻止する効果を有するか否かをトランスウェルプレートを用いて検討した。その結果、KM2760は、CD4 T細胞および静止あるいは活性化抑制性T細胞（Treg）の遊走阻止能は示さないことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Immune Responses to the Cancer Testis Antigen XAGE-1b in Non Small Cell Lung Cancer Caucasian Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Nakayama E, Valmori D.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11(3) ページ: e0150623
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150623. eCollection 2016.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] モガムリズマブの新しい展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 進、中山睿一、黒瀬浩史、上田龍三
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 71(1) ページ: 126-133
• [雑誌論文] 2015 Guidance on cancer immunotherapy development in early-phase clinical studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, et al. （他 50名）
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106(12) ページ: 1761-1771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitive multiplexed quantitative analysis of autoantibodies to cancer antigens with chemically S-cationized full-length and water-soluble denatured proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Futami J, Nonomura H, Kido M, Niidoi N, Fujieda N, Hosoi A, Fujita K, Mandai K, Atago Y, Kinoshita R, Honjo T, Matsushita H, Uenaka A, Nakayama E, and Kakimi K.
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem. 巻: 26(10) ページ: 2076-2084
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00328. Epub 2015 Sep 22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contrasting effects of the cytotoxic anticancer drug Gemcitabine and the EGFR tyrosine kinase inhibitor Gefitinib on NK cell-mediated cytotoxicity via regulation of NKG2D ligand in non-small-cell lung cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okita R, Wolf D, Yasuda K, Maeda A, Yukawa T, Saisho S, Shimiz K, Yamaguchi Y, Oka M, Nakayama E, Lundqvist A, Kiessling R, Seliger B, Nakata M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10(10) ページ: e0139809
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139809.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase Ia study of FoxP3+ CD4 Treg depletion by infusion of a humanized anti-CCR4 antibody, KW-0761, in cancer patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Ishida T, Kojima T, Doi T, Suzuki S, Isobe M, Funakoshi T, Kakimi K, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Ueda R and Nakayama E.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 21(19) ページ: 4327-4336
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0357.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TCR NGS for Ag-specific T cell frequency analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyai M, Eikawa S, Hosoi A, Iino T, Matsushita H, Isobe M, Uenaka A, Udono H, Nakajima J, Nakayama E and Kakimi K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10(8) ページ: e013686
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136086. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がん抗原（第7章）The Frontiers in Life Sciences「がんと免疫」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中山睿一
  • 雑誌名: がん免疫療法のメカニズム解明と臨床への展開 巻: 1 ページ: 51-59
• [学会発表] Phase Ⅰa study of FoxP3+ CD4 Treg depletion by infusion of anti-CCR4 antibody in cancer patients (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬浩史, 大植祥弘, 西尾祐美, 磯辺みどり, 上中明子, 中山睿一, 岡三喜男
  • 学会等名: 第56回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-26
• [学会発表] 腫瘍PD-L1, Gal-9, XAGE1発現及びT細胞浸潤を指標とした肺腺癌の予後予測 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大植祥弘, 黒瀬浩史, 西尾祐美, 磯辺みどり, 上中明子, 中山睿一, 岡三喜男
  • 学会等名: 第56回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-26
• [学会発表] Phase I a study of FoxP3+ CD4 Treg depletion by infusion of a humanized anti-CCR4 antibody, KW-0761, in cancer patients (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬浩史, 大植祥弘, 和田尚, 飯田真介, 石田高司, 鈴木進, 垣見和宏, 西川博嘉, 上田龍三, 岡三喜男, 中山睿一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] Augmentation of anti-tumor immune responses by N-propionyl cysteaminylphenol-maleimid-dextran (NPCMD) (2015)
  • 著者名/発表者名: 西尾祐美, 溝手雄, 上中明子, 黒瀬浩史, 大植祥弘, 野原聡, 岡三喜男, 中山睿一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] Survival prediciting discriminant function with immune parameters for lung adenocarcinoma patients (2015)
  • 著者名/発表者名: 大植祥弘, 黒瀬浩史, 西尾祐美, 磯辺みどり, 上中明子, 岡三喜男, 中山睿一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] Immunotherapy for solid tumors based on regulation of regulatory T lymphocyte (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木進, 石田高司, 黒瀬浩史, 大植祥弘, 西川博嘉, 飯田真介, 和田尚, 岡三喜男, 中山睿一, 上田龍三
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] The Inaugural International Cancer Immunotherapy Conference、New York (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohue Y, Kurose K, Oka M, Nakayama E
  • 学会等名: The Inaugural International Cancer Immunotherapy Conference
  • 発表場所: Sheraton New York Times Square Hotel （New York, USA）
  • 年月日: 2015-09-16 – 2015-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] Augmentation of anti-tumor immune responses by N-propionyl cysteaminylphenol-maleimid-dextran (NPCMD) (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumi Nishio, Yu Mizote, Akiko Uenaka, Koji Kurose, Yoshihiro Ohue, Satoshi Nohara, Mikio Oka, Kowichi Jimbow, Eiichi Nakayama
  • 学会等名: 第19回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール（東京）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-09
• [学会発表] 非小細胞肺がん患者で、免疫グロブリンの遺伝的変異がXAGE1免疫に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 堅田洋佑, 大植祥弘, 黒瀬浩史, 福田実, 上中明子, JP Pandey, 中山睿一, 岡三喜男
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-17
• [学会発表] 肺癌の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）における活性化・抑制性分子の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬浩史, 大植祥弘, 西尾祐美, 磯辺みどり, 上中明子, 中山睿一, 岡三喜男
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-17
• [学会発表] Clinical effect of XAGE1 (GAGED2a) antigen expression and antibody response in EGFR mutated and wild-type advanced lung adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ohue, Koji Kurose, Yu Mizote, Hirofumi Matsumoto, Yumi Nishio, Midori Isobe, Minoru Fukuda, Akiko Uenaka, Eiichi Nakayama, Mikio Oka
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of The Japanese Respiratory Society
  • 発表場所: Tokyo Internatuinal Forum (Tokyo)
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-17
• [学会発表] 肺腺癌でXAGE1に対する宿主免疫応答の解析と予後延長効果の証明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大植祥弘, 黒瀬浩史, 磯辺みどり, 上中明子, 福田実, 中山睿一, 岡三喜男
  • 学会等名: 第112回日本内科学会講演会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都）
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-10