エピジェネティクス因子による代謝プログラミングとエネルギー恒常性の研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25430178
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 日野 信次朗 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (00448523)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ヒストン脱メチル化 / 骨格筋 / エネルギー代謝

研究実績の概要

環境に応じたエネルギー代謝の可塑性を生み出すエピジェネティクス機構を解明することを目的として、ヒストン脱メチル化酵素LSD1の機能解析に取り組んだ。H.27年度は、LSD1による骨格筋代謝制御のエピジェネティクス機構について検討した。
骨格筋は、運動持久性が高くミトコンドリア呼吸によるエネルギー産生が活発な遅筋線維と強度が高く解糖系に特化したエネルギー合成を行う速筋線維によって構成される。両者は運動、栄養、ホルモン等の外的刺激に応じて変化する可能性が示されており、エピジェネティックな可塑性によって制御されていることが示唆されるが、その分子機序はわかっていない。そこで、この点を解明する目的で、LSD1の骨格筋線維形成と代謝型形成における役割を検討した。
マウス骨格筋由来C2C12筋芽細胞の分化過程において、LSD1阻害剤S2101処理したところ、ミトコンドリア好気呼吸及び遅筋線維関連遺伝子が発現上昇を示した。これらの遺伝子座において、LSD1の脱メチル化標的であるメチル化ヒストンH3K4がLSD1阻害により亢進していた。また、LSD1阻害下で細胞内代謝を計測したところ、好気呼吸の活性化及びグルコース依存性ATP産生の低下が認められた。これらのことから、LSD1は、遅筋線維形成・好気的代謝をエピジェネティックに抑制することで、速筋線維形成と解糖系シフトを統合的に促進していることが示唆された。
次にLSD1による筋線維・代謝遺伝子制御がどのような環境因子によって規定されるかを検討した結果、LSD1のタンパク質発現量が代謝ホルモン刺激によって変動することがわかった。これらのことから、LSD1は、生体内の栄養・代謝環境に応答して速筋線維形成をエピジェネティックに誘導することが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Ningbo University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Ningbo University
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] HMGA2 promotes adipogenesis by activating C/EBPβ-mediated expression of PPARγ (2016)
  • 著者名/発表者名: Xi Y., Shen W., Ma L., Zhao M., Zheng J., Bu S., Hino S. and Nakao M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Com. 巻: 472 ページ: 617-623
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Androgen regulates Mafb expression through its 3'UTR during mouse urethral masculinization (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S., Suzuki K., Ogino Y., Hino S., Sato T., Suyama M., Matsumoto T., Omori A., Inoue S. and Yamada G.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 ページ: 844-857
  • DOI: 10.1210/en.2015-1586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase-1 contributes to malignant behavior by regulation of invasive activity and metabolic shift in esophageal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K., Baba Y., Sakamoto A., Ishimoto T., Harada K., Nakamura K., Kurashige J., Hiyoshi Y., Iwatsuki M., Iwagami S., Sakamoto Y., Miyamoto Y., Yoshida N., Oki E., Watanabe M., Hino S., Nakao M. and Baba H.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 138 ページ: 428-39
  • DOI: 10.1002/ijc.29714
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER stress induces SIRT1 expression via the PI3K-Akt-GSK3 signaling pathway and promotes hepatocellular injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T., Suico MA., Shimasaki S., Watanabe E., Kai Y., Koyama K., Omachi K., Morino-Koga S., Sato T., Shuto T., Mori K., Hino S., Nakao M. and Kai H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 30366-74
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.664169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoblastoma protein promotes oxidative phosphorylation through up-regulation of glycolytic genes in oncogene-induced senescent cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi S., Tanaka H., Hino S., Nakatsu Y., Igata T, Sakamoto A., Narita M., and Nakao M.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 14 ページ: 689-697
  • DOI: 10.1111/acel.12351
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 細胞内代謝とエピゲノム制御のクロストーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 雑誌名: 生化学 巻: 87 ページ: 617-620
• [雑誌論文] エネルギー代謝とエピジェネティクス (2015)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、中尾光善
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 26 ページ: 89-92
• [学会発表] FAD依存性ヒストン脱メチル化酵素によるエネルギー代謝制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、坂元顕久、長岡克弥、阿南浩太郎、高瀬隆太、興梠健作、中尾光善
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会（シンポジウム：メタボライトとエピゲノム）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] Histone demethylase LSD1 links environmental cues to metabolic reprogrammin (2016)
  • 著者名/発表者名: Hino S.
  • 学会等名: International Symposium for RIKEN Epigenetics Program 2016
  • 発表場所: 理化学研究所（埼玉県和光市）
  • 年月日: 2016-02-15 – 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] マルチオミックス解析技術を用いた代謝-エピゲノムクロストークの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、坂元顕久、長岡克弥、阿南浩太郎、高瀬隆太、興梠健作、中尾光善
  • 学会等名: BMB2015（ワークショップ：マルチオミックス統合解析の新機軸）
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] FAD依存性ヒストン脱メチル化酵素による代謝制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 学会等名: 第26回フォーラム・イン・ドージン（代謝システムと遺伝子発現制御 ～意外な縁～）
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] FAD-dependent lysine demethylases link environmental cues to metabolic reprogramming (2015)
  • 著者名/発表者名: Hino S.
  • 学会等名: International Symposium on Nuclear Structure and Epigenetics
  • 発表場所: 熊本大学発生医学研究所（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-08-27 – 2015-08-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 熊本大学発生医学研究所ホームページ
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [備考] 熊本大学のWEBマガジン「Kumadai Now」にて、研究活動について紹介
  • URL: http://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/kouhoushi/kumadainow/laboratory/k160107
• [産業財産権] 神経変性疾患治療剤 (2016)
  • 発明者名: 谷原秀信、岩尾圭一郎、中尾光善、林秀樹、日野信次朗、堤孝之
  • 権利者名: 国立大学法人 熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-011705
  • 出願年月日: 2016-01-25