データウェアハウスとタンパク質予測情報を組み合わせた創薬標的探索システムの開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25430186
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 水口 賢司 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, プロジェクトリーダー (50450896)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: データベース / 創薬ターゲット / タンパク質相互作用

研究実績の概要

本研究では、申請者がこれまでに開発した創薬プロセス初期における探索研究を支援する統合データウェアハウスTargetMineと、個々のタンパク質の機能や相互作用を予測する方法を統合し、可能な限りインシリコで創薬ターゲット及びバイオマーカーの探索を行なう次世代創薬支援システムプロトタイプの構築を目的としている。

本年度は、TargetMineを拡充し、より一般的な創薬支援のためのデータ解析プラットフォーム構築を目指した研究を行った。具体的には、疾患、医薬品（開発化合物）、メカニズムの３領域で、これまで含まれていなかった化合物アッセイ情報や組織特異的遺伝子発現情報を取り込むとともに、遺伝子群に対して生物学的意味付けを行なう際、多数のパスウェイや機能注釈が乱立する問題を解決するため、パスウェイのクラスタリングや、結果の解釈を支援する可視化と自動化を導入した（Chen et al., PLoS ONE 2014）。

一方で、２つのアミノ酸配列が与えられたときに、それらが相互作用するかどうかを予測する方法PSOPIAを完成し（Murakami & Mizuguchi, BMC Bioinformatics 2014）、TargetMineとの統合の基盤を確立した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

２６年度に予定した計画のうち、既知機能情報とdruggabilityやネットワーク中心性などを組み合わせた候補遺伝子優先順位付けの手順化を完了した。予定には入れていなかった、パスウェイのクラスタリング（Chen et al., PLoS ONE 2014）や、その具体的な応用としてのアミロイド前駆体タンパク質の制御機構解明（Camargo et al., PLoS ONE 2015）についても達成した。また、前年度から引き続き実施していた、アミノ酸配列のみからタンパク質間相互作用を予測する方法PSOPIAの開発を完了し（Murakami & Mizuguchi, BMC Bioinformatics 2014）、与えられた１つのタンパク質と相互作用する可能性の高いタンパク質をデータベース中からすべて抽出する計算が可能になった。

今後の研究の推進方策

２つ以上の実験結果が存在するなどの理由から、高信頼度と考えられるタンパク質間相互作用データセットを訓練データセットとして、PSOPIA法のパラメータを再設定する。訓練データセット以外のヒトタンパク質のペア全てについて、それらが相互作用するかどうかの網羅的な予測を行い、実験・計算ともにサポートがあるタンパク質ペア、実験データは存在するが計算スコアが低いペア、実験データは存在しないが計算スコアが高く新規の相互作用の可能性があるペア、等に分類する。この結果をTargetMineに格納する。同時に、タンパク質間相互作用以外の予測情報についても、TargetMineと統合する。

さらに、これまでに開発した要素技術を組み合わせて、創薬ターゲットやバイオマーカー探索のワークフローの形に統合したシステムを構築する。このシステムを呼吸器疾患モデル動物、自然免疫活性化シグナル伝達経路など、申請者が現在関わっている具体的な実験データ解析に応用する。

次年度使用額が生じた理由

当該年度の計画達成に向けて購入した計算サーバ１台が、当初予定より安価に調達できたため。

次年度使用額の使用計画

保有サーバーの台数が増えた分、コンピュタークラスタ管理の費用が増大するため、当初予定の人件費、旅費に加えて、コンピュータ管理費用負担として使用することを計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Crystal structure of FtsA from Staphylococcus aureus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Fujita J., Maeda Y., Nagao C., Tsuchiya Y., Miyazaki Y., Hirose M., Mizohata E., Matsumoto Y., Inoue T., Matsumura H.
  • 雑誌名: FEBS letters 巻: 588 ページ: 1879-85
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homology-based prodection of interactions between proteins using Averaged One-Dependence Estimators (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Murakami Y.
  • 雑誌名: BMC bioinformatics 巻: 15 ページ: 213
  • DOI: 10.1186/1471-2105-15-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange protein 3 (BIG3) is predicted to interact with its partner through an ARM-type α-helical structure (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Chen Y. A., Murakami Y., Ahmad S., Yoshimaru T., Katagri T.
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 7 ページ: 435
  • DOI: 10.1186/1756-0500-7-435
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution modeling of antibody structures by a combination of bioinformatics, expert knowledge, and molecular simulations (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Yamashita K., Tsuchiya Y., Sarmiento J., Liang S., Morokata T., Higo J., Standley D. M., Nakamura H.
  • 雑誌名: Proteins 巻: 82 ページ: 1624-35
  • DOI: 10.1002/prot.24591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dextran sulfate-resistant A/Puerto Rico/8/34 influenza virus is associated with the emergence of specific mutations in the neuraminidase glycoprotein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Yamada H., Nagao C., Haredy A. M., Mori Y., Yamanishi K., Okamoto S.
  • 雑誌名: Antiviral research 巻: 111 ページ: 69-77
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2014.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered Actions of Memantine and NMDA-Induced Currents in a New Grid2-Deleted Mouse Line. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Kumagai A., Fujita A., Yokoyama T., Nonobe Y., Hasaba Y., Sasaki T., Itoh Y., Koura M., Suzuki O., Adachi S., Ryo H., Kohara A., Tripathi L.P.,Sanosaka M., Fukushima T., Takahashi H., Nomura T., Matsuda J., Tabata T., Takemori H.
  • 雑誌名: Genes(Brasel) 巻: 5 ページ: 1095-114
  • DOI: 10.3390/genes5041095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated pathway clusters with coherent biological themes for target prioritisation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen YA.,Tripathi LP.,Dessailly BH.,Nyström-Persson J.,Ahmad S.,Mizuguchi K.,
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e99030
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099030
  • 査読あり
• [雑誌論文] 計算生物学によるシステムの理解から創薬へ、 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司
  • 雑誌名: 生命科学から創薬へのイノベーション 巻: 1 ページ: 82-88
• [雑誌論文] Sagace 創薬・疾患研究のためのデータベース横断検索サービス (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司、伊藤真和吏
  • 雑誌名: 今日から使える！データベース・ウェブツール達人になるための実践ガイド 巻: 1 ページ: 60-61
• [学会発表] 計算生物学によるシステムの理解から創薬へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司
  • 学会等名: 第２回 関西ライフサイエンス・リーディングサイエンティストセミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] 計算生物学による創薬を目指して (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司
  • 学会等名: IPABシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] 創薬・疾患研究のたまのビッグデータ探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司、 坂手龍一、深川明子、五十嵐芳暢、長尾知生子、陳怡安、伊藤真和吏
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] 乳癌細胞増殖の分子機構解明から創薬へ：タンパク質構造と相互作用予測による主導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司
  • 学会等名: CBI学会2014年大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-29
• [学会発表] Adjuvant Database Project: comprehensive transcriptome analysis in animal models (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoshi T., Nakatsu N., Igarashi Y., Wijaya E., Ito J., Kishishita N., Standley D., Yamada H., Mizuguchi K., Ishii K.,
  • 学会等名: Keystone Symposium on The Modes of Action of Vaccine Adjuvants
  • 発表場所: Seattle, Washington, USA,
  • 年月日: 2014-10-08
• [学会発表] アジュバントデータベースの開発とトキシコゲノミクスデータの統合に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司、五十嵐芳暢、山田弘、石井健、Nystrom J.,
  • 学会等名: トーゴ－の日シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-05
• [学会発表] 創薬・疾患研究のための生物資源・疫学研究データベースの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司、深川明子、坂手龍一、山田弘、増井徹、塩谷恭子、松田潤一郎、宮本恵宏、松山晃文
  • 学会等名: トーゴーの日シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-05
• [学会発表] Integrated pathway clusters for gene set analysis and target prioritization (2014)
  • 著者名/発表者名: 陳怡安, Tripathi L., Dessailly B.H., Nystrom J., Ahmad S., 水口賢司,
  • 学会等名: トーゴーの日シンポジウム2014
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-05
• [学会発表] 創薬・疾患研究のためのデータベース横断検索システム Sagace (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤真和吏, 森田瑞樹, 五十嵐芳暢, 陳怡安, 長尾知生子, 深川明子, 坂手龍一, 水口賢司
  • 学会等名: トーゴーの日シンポジウム2014
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-05
• [学会発表] Elucidation of antigen recognition by antibodies toward the development of a method for antibody design (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Tsuchiya Y.
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会2014年大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-10-02
• [学会発表] 抗体デザイン手法の開発に向けた抗原認識機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司、土屋裕子
  • 学会等名: 第52回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] The Potential of Serum miRNA Signatures to Understand the Immune Responses to Influenza Vaccines Diseases, Systems Biology of Infectious Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Ito J., Ishii J.
  • 学会等名: Systems Biology of Infectious Diseases,
  • 発表場所: Seattel, WA,USA
  • 年月日: 2014-08-18
• [学会発表] Methods for the Integration of structure based and ligand based approaches to screen ‘Yes kinase inhibitors’ (2014)
  • 著者名/発表者名: Prathipati P., Ito J., Tsuchiya Y., Mizuguchi K.
  • 学会等名: Level-5
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] Tosygates トキシコゲノミクスデータ解析プラットフォームの実装 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司,五十嵐芳暢, Nystrom J., 森田瑞樹，伊藤真和吏，中津則之，山田弘
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-07-03
• [学会発表] 抗体デザイン手法の開発に向けた抗原認識機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司、土屋裕子
  • 学会等名: 第14回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-26
• [学会発表] Kotai Antibody Builder: Automated, high-resolution structural modeling of antibodies (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K., Ikeda K., Sarmiento J., Liang S., Tsuchiya Y., Mizuguchi K., Higo J., Nakamura H., Shirai H., Standley D. M.
  • 学会等名: 第14回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-26
• [学会発表] Identification Of Anti-Myxovirus Resistance Protein-1 Autoantibody As A Specific Marker For Idiopathic Nonspecific Interstitial Pneumonia (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi K., Kida H., Nishikawa H., Tripathis L., Ihara S., Arai T., Hirose M., Tada Y., Suenaga T., Mori M., Yano Y., Arase H., Sakaguchi S., Inoue Y., Kumanogoh A.
  • 学会等名: EULAR 2014
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 2014-06-12
• [学会発表] Toxygates: Applying a Toxicology Software Platform to Wheat 'omics (2014)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Y., Morita M., Ito M., Nakatsu N., Yamada H., Mizuguchi K.
  • 学会等名: Plant&Genome Asia 2014
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2014-05-19
• [学会発表] バイオインフォマティクスによるシステムの理解から創薬へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司
  • 学会等名: 徳島大学 疾患プロテオゲノム研究センター
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-05-16
  • 招待講演
• [学会発表] Computational and systems approaches to early stage drug discovery (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口賢司
  • 学会等名: 中国科学院 上海生命科学研究院
  • 発表場所: 上海（中国）
  • 年月日: 2014-05-06
  • 招待講演
• [備考] Mizuguchi Lab Research
  • URL: http://mizuguchilab.org/research