研究課題
DYRK1Aは脳神経系の発生・機能に重要なキナーゼで、ダウン症候群の原因の一つである。これまでの研究でDYRK1Aの細胞内特異的結合タンパク質としてWDR68を同定した。WDR68は種間で高度にアミノ酸配列が保存されたWD40リピートタンパク質で、WDR68が細胞の増殖・生存に必須であることを明らかにした。しかし、WDR68が生体内でどのような機能を持ち、どのように制御されているかは不明である。昨年度までにWDR68の細胞内結合タンパク質の質量分析による網羅的解析を行ない、主要な分子シャペロンであるTRiC/CCTがWDR68と結合してその細胞内でのフォルディングと局在を支配する重要な因子であることを明らかにした。また、リン酸化プロテオーム解析によりWDR68およびTRiC/CCT上のリン酸化サイトを新たに決定した。更にコンピューターモデリングによってWDR68が7つのβプロペラから成るリング構造を取ることを明らかにした。DYRK1Aの各種欠失変異体とWDR68との結合の解析から、DYRK1AのN末端領域がWDR68との結合に必須であることが判明した。この領域はDYRK1Aと類似のキナーゼであるDYRK1Bと相同性が高く、実際DYRK1BもWDR68と結合する事が明らかになった。特にDYRK1Aのアミノ酸81-121がWDR68との結合に必要充分であり、WDR68が短いアミノ酸モチーフを特異的に認識する可能性が考えられる。WDR68と結合する他のキナーゼとして他にMEKK1およびHIPK2を同定したが、単純なアミノ酸配列の比較によってはこれらのキナーゼに共通するWDR68結合モチーフは明らかでない。今後、WDR68のターゲット認識モチーフを決定し、ヒトゲノムにコードされるタンパク質の中からWDR68と結合するタンパク質を抽出する作業を進めたい。
すべて 2015 その他
すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)
Cancer Letters
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