テロメア機能破綻時の染色体不安定化の分子機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25440080
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小西 昭充 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50381877)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: テロメア / DNA損傷反応 / 染色体末端融合 / 細胞癌化 / 細胞周期 / クロマチン

研究実績の概要

染色体末端に存在するテロメアは染色体の恒常性維持に重要な役割を果たしており、テロメア機能の破綻によって起こる染色体末端の融合は染色体の分裂・転座を誘発し、細胞癌化の大きな誘因となる。研究代表者らは、これまでにテロメア機能が破綻した染色体ではG1細胞周期特異的に染色体末端の融合が起こることを見出している（小西ら、2008年Genes & Dev誌）。しかし、現在のところ細胞周期特異的な染色体末端融合の分子メカニズムは不明であった。本研究では、細胞癌化に結びつく染色体末端融合の制御分子機構を明らかにし、癌抑制のためのテロメア機能制御技術の基盤開発を目指した。
平成２８年度までに、テロメア機能不全を来した染色体末端において誘導されるDNA損傷反応が細胞周期によってどのように異なるかについて詳細な解析を行った。その結果、テロメア機能の破綻によって誘導される染色体末端領域クロマチンのユビキチン化状態が細胞周期で異なっており、S/G2細胞周期でユビキチン化修飾が抑制される結果、クロマチンのユビキチン化を標的に集積する染色体末端融合の必須因子である53BP1のテロメア領域クロマチンへの集積が抑制されることを明らかにした。
また、テロメア保護機能の中心的制御因子であるTRF2分子の生化学的な解析の結果、TRF2因子が直接テロメア領域クロマチンと結合することによって、染色体末端を安定化しているという新しい分子機構についても明らかにすることができた。
これらの研究成果は、学術雑誌（ 平成２８年、小西ら、Journal of Biological Chemistry誌）に論文発表を行うと共に、国際学会（平成２８年度１回（全研究期間を通して５回）、国内学会（平成２８年度３回（全研究期間を通して９回））にて発表を行った。

研究成果

• [国際共同研究] The Rockefeller University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The Rockefeller University
• [雑誌論文] TRF2 Protein Interacts with Core Histones to Stabilize Chromosome Ends. (2016)
  • 著者名/発表者名: Konishi A, Izumi T, Shimizu S
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291(39) ページ: 20798-810
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.719021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy controls centrosome number by degrading Cep63. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Honda S, Konishi A, Arakawa S, Murohashi M, Yamaguchi H, Torii S, Tanabe M, Tanaka S, Warabi E, Shimizu S
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/ncomms13508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enzymatic characterization of recombinant rat DDHD2: a soluble diacylglycerol lipase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Ohshima N, Aso C, Konishi A, Obinata H, Tatei K, Izumi T
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 160(5) ページ: 269-279
  • DOI: 10.1093/jb/mvw034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein purification and cloning of diacylglycerol lipase from rat brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aso C, Araki M, Ohshima N, Tatei K, Hirano T, Obinata H, Kishi M, Kishimoto K, Konishi A, Goto F, Sugimoto H, Izumi T
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 159(6) ページ: 585-97
  • DOI: 10.1093/jb/mvw002
  • 査読あり
• [学会発表] TRF2はコアヒストンとの直接結合によりテロメアのループ構造を維持する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小西 昭充、和泉 孝志、清水 重臣
  • 学会等名: 第34回染色体ワークショップ
  • 発表場所: 松島
  • 年月日: 2017-01-12 – 2017-01-14
• [学会発表] オートファジーによるCep63の分解を介した中心体数の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田 真也, 渡辺 雄一郎, 小西 昭充, 室橋 道子, 荒川 聡子, 山口 啓史, 清水 重臣
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Cell cycle-dependent regulation of DNA damage response at dysfunctional telomeres (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraku Suzuki, Anastasie Tshilela Kadiombo, Akimitsu Konishi, Takashi Izumi
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Cell Cycle-Dependent Regulation of DNA Damage Response and DNA Repair at Dysfunctional Telomeres (2016)
  • 著者名/発表者名: Akimitsu Konishi
  • 学会等名: 10th 3R Symposium
  • 発表場所: Matsue
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] テロメアにおける細胞周期依存的なDNA損傷反応・DNA修復の制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小西 昭充
  • 学会等名: 第6回DNA損傷応答ワークショップ
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2016-04-04 – 2016-04-05
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科・代謝機能制御系器官機能制御学・生化学
  • URL: http://www.med.gunma-u.ac.jp/med-organization/bioreg/bioreg-function/123.html
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科・テニュアトラック普及推進室
  • URL: http://tenure.showa.gunma-u.ac.jp/