| 研究概要 |
脱皮ホルモン受容体とそのリガンド分子の相互作用解析を行うことを目的として，化合物の合成と活性の評価を行った．本研究ではジアシルヒドラジン類に加えて．イミダゾロチアジアゾールおよびイミダゾール系脱皮ホルモンアゴニストを合成した．脱皮ホルモン受容体に対する結合親和性の評価は，放射性リガンド([3H]Ponasterone A)の結合を50％阻害する濃度を求めて定量的に評価した．
イミダゾロチアジアゾール類の5位にはエナミド[-CH=CH-C(=O)NH-R]構造が，6位にはベンゼン環が結合している．エナミドの２重結合の幾何異性はトランスである．本研究では，２位にCF3, C2F5, CH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3をもった化合物を合成した．チョウ目昆虫の細胞Sf-9を用いて，受容体結合親和性を測定したところ，C2F5置換体は非常に高い活性（50%阻害濃度，5 nM）を示したが， CH3に置換すると結合親和性は730分の１（3630 nM）まで低下した．さらにCH3をSO2CH３に置換するとさらに活性は５分の1（17,000 nM）に低下した．また，アミド部のアルキル基(R)をi-Pr, cyc-Bu, cyc-Hexなどで置換した化合物の合成も行ったところ，50％阻害濃度は20 nM程度であったが，もう一方のアミド水素(N-H)を CH3基で置換すると活性は380分の１にまで低下した（IC50=3600 nM）．
イミダゾール類は imidazolylbenzamideの2位に2-chlorophenyl基を持った化合物で，4位および5位の置換基の効果を調べた．5位に関しては， CH3 (220 nM) < C2H5 (80 nM) < iPr (21 nM) の順に活性は上昇するが，R1がCH3基からiPrに変化すると活性は1０分の１(2450 nM)にまで低下した．現在，受容体との相互作用をドッキングシミレーションを解析している．
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