| 研究課題/領域番号 |
25450147
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
石神 健 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (70292787)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | Glabramycin / 抗菌物質 / Majusculoic acid / セスキテルペン / 薬剤耐性 / 有機合成 / 天然有機化合物 |
|---|
| 研究実績の概要 |
薬剤耐性等の問題から、感染症に有効な新たな抗菌物質の探索は依然必要である。天然生物活性物質の新規薬剤としての可能性を追求するためには、絶対立体配置を含めた真の構造が決定が不可欠である。今回、顕著な活性を有しながら構造が未解明である天然抗菌物質に着目し、薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン、黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin 類、抗真菌活性を有するMajusculoic acid の３種の化合物群について、有機合成による構造決定を目指して合成研究を行った。
１．薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン：昨年までにタンデムラジカル環化を鍵反応としたラセミ体合成に成功している。光学活性体合成への応用を前に、各段階の収率改善と重ね、大量合成に適応可能な反応条件の最適化を行った。
２．黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin 類：以前当研究室で合成を達成したSch642305の合成法を応用し、Glabramycin Bの合成研究を遂行したが、これまでに三環性骨格の構築を達成している。本年度は不安定なトリエン側鎖の導入を中心に検討し、最終化合物をNMRにて確認することができた。現在は最終物の精製方法とスケールアップを検討中である。
３．抗真菌活性を有するMajusculoic acid：これまでに開発した高光学純度のシクロプロパン環キラルビルディングブロックを用いて目的物の全合成を達成しており、合成品の光学純度の精査を中心に各工程の追試を行った。その結果、合成品は天然物の鏡像体である可能性が示され、天然型の立体異性体合成を開始した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
３種の化合物群について、有機合成による構造決定を目指して合成研究を行い、一部はまだラセミ体であるが、最終物の合成に至っている。中でもGlabramycin 類に関しては、不安定なトリエン側鎖を穏やかな条件下導入する手法を見出し、精製が不十分ながら我々の推定構造が妥当である確信を得ることができた。また、Majusculoic acidに関しては、天然物の鏡像体合成に成功し、天然物の立体化学の決定に至った。抗ピロリ菌セスキテルペンに関しては、光学分割に必要な基質の大量合成がやや難航しているものの、研究全体としてはおおむね順調に進展していると判断した。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後は３種の化合物群について以下の様に研究を推進する予定である。
１．薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン：ラセミ体合成で得られた知見に基づき、中間体の光学分割による光学活性体合成を目指す。まずは重要中間体のグラムスケールでの合成を目指し、光学分割の条件を検討する予定である。光学分割した化合物の立体化学はVCD法などにより確認でき、天然物の立体化学の解明を行えるものと考える。
２．黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin 類：光学活性体での三環性骨格の構築とトリエン側鎖の導入により最終物の合成に成功したので、今後はスケールアップ、精製方法の確立、立体異性体の合成を進め、全ての立体化学の解明を目指す。
３．抗真菌活性を有するMajusculoic acid：これまでに合成した化合物は天然物の鏡像体であることが判明したので、立体異性体の合成を目指す。最終物に大類-赤坂法を適用することにより、より確実な立体化学の決定と光学純度の決定が出来るものと考える。
|
